Background. The development of hereditary cancer syndromes is caused by genetic disorders in the DNA repair system, which consists of more than 100 genes. However, at present, in the majority of medical centers in Russia, the diagnosis of hereditary OC and BC is limited to the determination of the most frequent mutations (8 points) in BRCA1 and BRCA2 genes using PCR methods. However, the given mutations are frequent for Slavic population while in other populations of Russia they occur less often or do not occur at all. Aim. To reveal the landscape of hereditary pathogenic variants in the genes of the reparation system and develop methods for a fast analysis of the NGS data.
Methods. A panel of 34 genes of the reparation system was analyzed by next generation sequencing (NGS) in 1644 samples of patients with inherited cancer syndromes.
Results. The NGS analysis revealed 119 pathogenic mutations of BRCA1/BRCA2 genes in 374 patients, with a marked difference in mutation frequencies between different ethnic groups — Slavs, Tatars, Bashkirs and Chuvash. A public database of the frequencies of mutations and polymorphisms of the genes of the DNA reparation system in different ethnoses was created at https://oncobrca.ru. Methods were created for automatic parallel processing of any number of samples from the raw data to the final report.
Conclusions. The NGS method has created a possibility to identify rare mutations characteristic of different ethnic groups, which makes it possible to prescribe optimal chemotherapy and develop diagnostic methods of population screening for carrying gene mutations of the DNA repair system. The modern approaches to the analysis of genome sequencing data allowed reducing the time of obtaining the result to several hours after the analysis.
Обоснование. Развитие наследственных онкологических синдромов обусловлено генетическими нарушениями в системе репарации ДНК, состоящей более чем из 100 генов. Однако в настоящее время в большинстве медицинских центров России диагностика наследственных заболеваний раком яичника и раком молочной железы сводится к определению наиболее частых мутаций (8 точек) в генах BRCA1 и BRCA2 с помощью методов полимеразной цепной реакции. При этом данные мутации являются частыми для славянской популяции, в то время как в остальных популяциях России они встречаются реже или не встречаются вообще.
Цель исследования — получить представление о ландшафте наследственных патогенных вариантов в генах системы репарации; разработать методы быстрого анализа данных полногеномного секвенирования.
Методы. Методом секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS) была проанализирована панель из 34 генов системы репарации в 1644 образцах биоматериала пациентов с наследственными онкологическими синдромами. Результаты. Выявлены 119 патогенных мутаций генов BRCA1/BRCA2 у 374 пациентов, при этом обнаружена выраженная разница в частоте встречаемости мутаций между различными этносами — славянами, татарами, башкирами и чувашами. Созданы публичная база данных частоты мутаций и полиморфизмов генов системы репарации ДНК в различных этносах (https://oncobrca.ru), а также методы для автоматической параллельной обработки любого количества образцов от сырых данных до готового отчета.
Заключение. С помощью метода NGS появилась возможность выявления редких мутаций, характерных для различных этносов, что дает возможность назначать оптимальную химиотерапию и разрабатывать диагностические методы популяционного скрининга носительства мутаций генов системы репарации ДНК. Современные подходы к анализу данных полногеномного секвенирования позволили сократить время получения результата до нескольких часов после проведения анализа.