Том 88, № 1 (2023)

B-Лимфоциты играют важную роль в регуляции иммунного ответа как в норме, так и при патологических состояниях. Традиционно основной функцией В-лимфоцитов считалась продукция антител и презентация антигенов, однако за последние десятилетия было обнаружено несколько субпопуляций регуляторных В-лимфоцитов (Bregs), поддерживающих иммунологическую толерантность и предотвращающих избыточную активацию иммунной системы. В контексте изучения роли таких В-клеток в различных патологиях человека обычно рассматривают субпопуляции регуляторных В-клеток памяти (mBregs, CD19⁺CD24^hiCD27⁺) и транзиторных Bregs (tBregs, CD19⁺CD24^hiCD38^hi), однако механизмы, за счет которых эти субпопуляции Bregs осуществляют иммуносупрессивную активность, остаются недостаточно изученными. В данной работе с помощью биоинформатического анализа открытых данных РНК-секвенирования были предложены потенциальные механизмы реализации иммуносупрессии каждой из субпопуляций регуляторных В-клеток. Анализ дифференциальной экспрессии генов до и после активации данных субпопуляций позволил идентифицировать 6 кандидатных молекул, которые могут определять функциональность mBregs и tBregs. IL4I1-, SIRPA- и SLAMF7-зависимые механизмы иммуносупрессии могут быть свойственны обеим субпопуляциям Bregs, а NID1-, CST7- и ADORA2B-зависимые механизмы могут быть характерны, преимущественно, для tBregs. Глубокое понимание молекулярных механизмов противовоспалительного иммунного ответа В-лимфоцитов является важной задачей как фундаментальной науки, так и прикладной медицины и может способствовать внедрению новых подходов к терапии комплексных заболеваний.

В 1994 году был обнаружен новый класс прокариотических компартментов, получивших собирательное название «инкапсулины» или «нанокомпартменты». Белки-протомеры оболочек инкапсулинов самоорганизуются с образованием икосаэдрических структур различных диаметров (24-42 нм). Внутри оболочек нанокомпартментов могут быть инкапсулированы один или несколько грузовых белков, разнообразных по своим функциям. Кроме того, в нанокомпартменты могут быть загружены ненативные грузовые белки, а поверхности оболочек возможно модифицировать при помощи различных соединений, что позволяет создавать системы направленной доставки препаратов, метки для оптической и МРТ-визуализации, а также использовать инкапсулины в качестве биореакторов. В настоящем обзоре описывается ряд подходов к применению инкапсулинов в различных областях науки, включая биомедицину и нанобиотехнологии.

Аминокислотные последовательности белков оболочки (БО) таких потексвирусов, как Х-вирус картофеля (ХВК) и вирус мозаики альтернантеры (ВМАльт), имеют около 40% идентичных аминокислотных остатков. Однако N-концевые домены БО этих вирионов отличаются как по длине, N-концевой домен БО ХВК длиннее на 28 остатков (∆N = 28), так и по аминокислотной последовательности. В настоящей работе определено влияние N-концевого домена БО на структуру и физико-химические свойства вирионов ХВК и ВМАльт. Было показано, что температура плавления препаратов ХВК выше на 10-12 °С, чем у препаратов ВМАльт, спектры кругового дихроизма этих вирусов значительно отличаются. Пространственное выравнивание имеющихся структур БО потексвирусов высокого разрешения показало, что величина RMSD С_α-атомов была максимальна именно для N-концевых доменов двух сравниваемых моделей. Согласно компьютерному моделированию, ∆N-пептид N-домена БО ХВК полностью разупорядочен. По данным синхротронного малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР), структура БО в составе вирионов ХВК и ВМАльт отличается, в частности, БО ХВК имеет больший размер областей кристалличности, а значит и более упорядочен. С помощью МУРР были рассчитаны диаметры вирионов и параметры спирали в растворе. Выявлено влияние конформации и локализации N-концевого домена БО ХВК относительно поверхности вириона на его структуру. Предположительно, повышенная в сравнении с ВМАльт термостабильность вирионов ХВК обеспечивается удлиненными N-концевыми доменами (∆N = 28), которые контактируют между соседними субъединицами БО в вирионе ХВК.

Ингибирование путей биосинтеза соединений, жизненно необходимых Trypanosoma cruzi, рассматривается исследователями как один из возможных механизмов действия потенциальных лекарств против болезни Шагаса. В качестве одного из таких механизмов нами рассматривается ингибирование галактонолактоноксидазы из T. cruzi (TcGAL), катализирующей финальную стадию синтеза витамина С - антиоксиданта, который T. cruzi не способна усваивать извне и должна синтезировать сама. В данной работе впервые найден класс эффективных ингибиторов TcGAL - растительные аллилбензолы. Обнаружено, что природные аллилполиалкоксибензолы (АПАБ) - апиол, диллапиол и др. являются эффективными ингибиторами TcGAL с IС₅₀ = 20-130 мкМ; установлен неконкурентный механизм действия апиола. Найдено, что конъюгирование АПАБ с трифенилфосфонием, обеспечивающим селективную доставку биологически активных веществ в митохондрии, позволяет повысить эффективность и/или максимальный процент ингибирования по сравнению с немодифицированными АПАБ.

Неорганические полифосфаты (полиР), согласно косвенным литературным данным, участвуют в регуляторных процессах в молекулярном комплексе клеточной стенки (КС) дрожжей. Целью работы было выявление взаимосвязи между полиР, кислой фосфатазой Pho3p и мажорным белком КС, глюканозилтрансгликозилазой Bgl2p - основным глюканремоделирующим ферментом с амилоидными свойствами. Установлено, что клетки мутантного штамма с делецией гена PHO3 содержат больше высокополимерных щёлочерастворимых полиР, а также более устойчивы к щёлочи и ионам марганца по сравнению со штаммом дикого типа. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что Pho3p ответственна за гидролиз высокополимерных полиP на поверхности клеток дрожжей, а эти полиР являются одним из факторов устойчивости к стрессам. Штамм с делецией гена BGL2 cхож со штаммом ∆pho3 по содержанию высокомолекулярных щёлочерастворимых полиР и устойчивости к щёлочи и марганцу. Сравнительный анализ белков КС демонстрировал корреляцию между экстрагируемостью кислой фосфатазы и Bgl2р, а также выявил изменение способа закрепления Bgl2р в КС штамма, лишённого Pho3p. Предположено, что Bgl2p и Pho3p способны образовывать метаболон или его части, который объединяет биогенез основного структурного полимера КС - глюкана и катаболизм важнейшего регуляторного полимера - полифосфатов.

Адаптация организма к нарушениям обмена веществ требует существования механизмов, связывающих метаболизм с экспрессией генов. В числе таких механизмов в последнее время все чаще рассматривают ацилирование метаболических и гистоновых белков. Мы предположили, что изменение уровня ацилирования белков опосредует адаптационный ответ на ингибирование ключевого метаболического процесса, катализируемого продуцирующим ацетил-КоА комплексом пируватдегидрогеназы (ПДГ). Для проверки этой гипотезы животным интраназально вводили специфические ингибиторы ПДГ: ацетил(метил)фосфинат (АцМеФ) или метиловый эфир ацетилфосфоната (АцФМе) - с последующей оценкой физиологических параметров, ацилирования белков мозга, а также экспрессии и фосфорилирования кодируемой PDHA альфа-субъединицы ПДГ (α-ПДГ). При одинаковой дозе сильный ингибитор АцМеФ, в отличие от менее эффективного АцФМе, уменьшает уровень ацетилирования и увеличивает уровень сукцинилирования белков головного мозга с кажущейся молекулярной массой 15-20 кДа. Белки 30-50 кДа демонстрируют изменения ацетилирования лишь под влиянием сильного ингибитора АцМеФ, в то время как менее эффективный АцФМе в основном увеличивает уровень их сукцинилирования. Отсутствие изменений в сукцинилировании белков массой 30-50 кДа после введения АцМеФ совпадает с индукцией этим ингибитором десукцинилазы SIRT5, которая не наблюдается у животных, получавших АцФМе. Экспрессия и фосфорилирование α-ПДГ в мозге, а также поведение животных и ЭКГ существенно не различаются между исследуемыми группами животных. Полученные результаты указывают на то, что кратковременное ингибирование ПДГ головного мозга влияет на уровень ацетилирования и/или сукцинилирования белков головного мозга в зависимости от силы ингибитора, молекулярной массы белка и типа ацилирования. Стабильность физиологических параметров после ингибирования ПДГ свидетельствует в пользу гомеостатического характера этих изменений.

В статье «Исторические тренды видовой продолжительности жизни человека и актуарной скорости старения» Л.А. Гаврилова и Н.С. Гавриловой проверяется выполнение компенсаторного эффекта смертности (CEM), заключающегося в увеличении скорости старения с уменьшением начальной смертности, в современной популяции людей. При исследовании использовались поперечные данные из базы данных HMDB, а в качестве инструментария количественной оценки CEM - математические модели Гомпертца, Гомпертца-Мэйкхема, проводилось сравнение с зависимостью, называемой «корреляция Стрелера-Милдвана». Корреляция Стрелера-Милдвана вытекает из общей теории «General theory of mortality and aging», опирающейся на понятия жизненной силы организма (vitality) и устойчивости организма к внешнему негативному воздействию. Её развитие содержится в работе Yashin et al. Важно отметить, что теоретически все три подхода описывают старение одного организма, а не группы или популяции. В статье Гавриловых это обстоятельство игнорируется и обсуждается в настоящем комментарии.