Венозные тромбозы и тромбоэмболии у онкологических больных

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии — наиболее частые сердечно-сосудистые осложнения онкологического заболевания, которые могут возникать на любой стадии развития [1, 2]. Тромбозы, как венозные, так и артериальные, и связанные с ними эмболии — вторая по значимости причина смерти у онкобольных после осложнений, связанных с онкозаболеваниями. Венозная тромбоэмболия может предшествовать онкологическому заболеванию, возникать на любой стадии его развития или даже на стадии успешного лечения [2, 3].

Тромбоэмболия влияет на течение онкозаболевания, заставляя прерывать или откладывать жизненно важное противоопухолевое лечение [4, 5]. Частота венозной тромбоэмболии у онкологических больных в 4–7 раз выше, чем у здоровых лиц [6]. Улучшение выживаемости онкологических больных приводит к увеличению частоты венозной тромбоэмболии, во-первых, из-за удлинения срока жизни онкопациентов, во-вторых, вследствие широкого применения центральных венозных катетеров/портов и связанных с ними тромбозов.

Немаловажно также, что диагностика онкоассоциированных тромбозов стала общедоступной [7]. В целом пациенты с онкоассоциированным тромбозом — более тяжёлая группа больных с онкозаболеваниями: уровень их заболеваемости значительно выше по сравнению с подобранными по возрасту и полу людьми без онкозаболеваний [8]. Примерно у 15% пациентов с онкологическими заболеваниями возникают венозные тромбоэмболии, и, наоборот, 20% неспровоцированных венозных тромбоэмболий могут быть первым признаком злокачественного новообразования [9]. Артериальные тромбозы и ишемическая болезнь сердца также более часто отмечаются у онкобольных по сравнению с сопоставимой по возрасту группой лиц без онкозаболевания [10]. Венозная тромбоэмболия при раке не ограничивается тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией лёгочной артерии. Встречаются и так называемые атипичные тромбозы вен верхних конечностей и висцеральных органов [11].

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОНКОАССОЦИИРОВАННЫХ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ: НОВЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ СХЕМЫ, ПОДХОДЫ И СТРАТЕГИИ

Новые тенденции в лечении онкоассоциированных тромбозов

Антикоагулянтная терапия, в первую очередь низкомолекулярными гепаринами, была и остаётся основой лечения венозной тромбоэмболии. Однако в последние годы происходит явный сдвиг в сторону применения прямых оральных антикоагулянтов у онкобольных с венозной тромбоэмболией. Крупные рандомизированные клинические исследования у онкологических пациентов с тромбозом глубоких вен, нацеленные на первичную и вторичную профилактику тромбоэмболии лёгочной артерии, показали сопоставимую степень безопасности и не меньшую эффективность низкомолекулярных гепаринов или антагонистов витамина K во вторичной профилактике тромбоэмболии лёгочной артерии и тромбоза глубоких вен. Руководства профессиональных сообществ на Западе, а также Российское кардиологическое общество недавно изменили подход как к первичной профилактике, так и к лечению тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии у онкобольных [12–16].

Риск-факторы венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии у онкобольных

Ряд факторов риска венозной тромбоэмболии, например возраст, курение, ожирение, малая подвижность, артериальная гипертензия и сахарный диабет, связаны с пациентом [17]. Другие риск-факторы связаны с характером и локализацией онкопроцесса. Как показано в табл. 1, некоторые виды противоопухолевого лечения также повышают вероятность тромбообразования [18].

 

Таблица 1

Факторы риска венозной тромбоэмболии у онкологических пациентов (модифицировано из [19])

Факторы риска
Связанные с пациентом	Демографические данные: пожилой возраст, женский пол Ожирение Курение Низкий уровень физической активности Сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, фибрилляция предсердий, атеросклероз, сердечная недостаточность, инфекционные заболевания, сепсис, болезни почек и печени, заболевания лёгких, системные заболевания, сахарный диабет) Венозная тромбоэмболия в анамнезе Наследственная тромбофилия Количество тромбоцитов до терапии ≥350×109/л, количество лейкоцитов до терапии >11×109/л, уровень гемоглобина <100 г/л
Связанные с онкологическим заболеванием	Первичный очаг рака (лёгкие, толстая/прямая кишка, желудок, поджелудочная железа, яичники, предстательная железа, мочевой пузырь, почки, головной мозг, лимфома, миелома) Гистогенез опухоли (аденокарцинома) Стадия злокачественного новообразования: поздняя стадия опухолевого процесса, метастатический процесс Время от начала заболевания: чаще в первые 3–6 месяцев заболевания Региональное значимое увеличение лимфатических узлов со сдавлением прилежащих сосудов
Связанные с лечением	Большая хирургическая операция Госпитализация Химиотерапия и антиангиогенные препараты Гормональная терапия Гемотрансфузии Препараты, стимулирующие эритропоэз Наличие центрального венозного катетера

 

Возраст является фактором риска венозной тромбоэмболии как у пациентов со злокачественными новообразованиями [20], так и в популяции в целом. В одном ретроспективном исследовании пациенты старше 70 лет, получавшие химиотерапию, имели повышенный риск развития венозной тромбоэмболии по сравнению с более молодыми пациентами (11% против 6%) [21]. Функциональный статус пациента также важен: снижение работоспособности вследствие гиподинамии может увеличить риск венозной тромбоэмболии [2].

Наследственная тромбофилия — значимый риск-фактор, увеличивающий вероятность венозной тромбоэмболии у онкологических больных. Наличие редкого генетического фактора риска, такого как дефицит антитромбина, протеина C, протеина S или фактора V Лейдена, повышает риск венозной тромбоэмболии в молодом возрасте [22]. Сопутствующие заболевания, такие как хронические лёгочные и почечные, анемия, инфекции, ожирение, повышают у пациентов с онкозаболеванием риск венозной тромбоэмболии в 1,5 раза [20]. Наконец, онкопациенты с перенесённой в анамнезе венозной тромбоэмболией имеют в 6–7 раз более высокий риск повторной венозной тромбоэмболии по сравнению с больными с онкологическими заболеваниями без венозной тромбоэмболии [23].

Локализация опухоли также влияет на частоту венозной тромбоэмболии. Опухоли головного мозга и поджелудочной железы связаны с наивысшим риском тромбоэмболии лёгочной артерии [24]. Рак желудка, рак пищевода, яичников и лёгких также ассоциированы с высоким риском тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии. Особо опасны гемобластозы, неходжкинские лимфомы и множественная миелома [18]. Риск венозной тромбоэмболии возрастает при региональном или метастатическом распространении злокачественной опухоли [25], а количество таких больных всё время увеличивается. Примерно 50% пациентов с венозной тромбоэмболией на момент постановки диагноза имеют метастазы. Самый высокий риск тромбоза глубоких вен отмечается в первые 3 месяца после постановки диагноза аденокарциномы, вероятность тромбоза глубоких вен несколько снижается со временем. Тем не менее, если сравнивать популяцию онкобольных с сопоставимой группой населения без онкозаболевания, риск венозного тромбоза у онкобольных остаётся всё время повышенным (от момента постановки диагноза до 15 лет наблюдения) [26].

Факторы тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, связанные с лечением

К сожалению, вероятность венозной тромбоэмболии повышается и на фоне успешного лечения злокачественного заболевания. Хирургическое вмешательство, некоторые виды противоопухолевой терапии и другие лечебные процедуры могут приводить к венозным и артериальным тромбоэмболиям. Хирургия в области малого таза и брюшной полости у онкопациентов повышает риск послеоперационного тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии в 2–3 раза по сравнению с пациентами без онкологического заболевания и с аналогичным вмешательством [27–30]. Системная химиотерапия увеличивает риск венозной тромбоэмболии в 2–6 раз [31]. Установлено, что лечение цисплатином двукратно повышает риск тромбоэмболических осложнений по сравнению с оксалиплатином у больных раком желудка и пищевода [32]. Иммуномодулирующие препараты, применяемые при множественной миеломе (талидомид, леналидомид), увеличивают риск венозной и артериальной тромбоэмболии [33], а препараты, подавляющие ангиогенез, такие как бевацизумаб, моноклональные антитела против рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), увеличивают риск развития артериальной тромбоэмболии [34, 35]. Таргетные препараты сорафениб и сунитиниб повышают риск тромбоза [36]. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа повышают риск как венозной, так и артериальной тромбоэмболии из-за клеточного иммунного ответа, экспрессии воспалительных цитокинов и опосредованного комплементом воспаления [37]. Поддерживающая терапия эритропоэтинами, переливанием крови, порой столь необходимая для онкобольных, также способствует возникновению у них венозных тромбозов [38].

Лабораторные маркеры онкоассоциированных тромбозов

Некоторые биомаркеры указывают на повышенный риск онкоассоциированных тромбозов. Выраженные лейкоцитоз и тромбоцитоз, низкий уровень гемоглобина до химиотерапии повышают риск венозной тромбоэмболии [39]. Эти доступные в практике параметры могут успешно применяться для определения вероятности венозного тромбоза [40].

D-димер, небольшой фрагмент белка, образующийся при распаде молекулы фибрина, был изучен как прогностический биомаркер для венозной тромбоэмболии при онкозаболевании. Высокие уровни D-димера связаны с повышенным риском венозной тромбоэмболии [41]. Стоит отметить, что уровни D-димера часто повышаются у онкобольных и без тромбоза: показатели вариабельны от лаборатории к лаборатории, и нет согласованного мнения о том, какое значение уровня D-димера может считаться показателем высокого риска тромбоза.

Изучались и другие молекулы, включая Р-селектин и микрочастицы, образующие тканевой фактор, и их потенциальная роль в прогнозировании венозной тромбоэмболии. P-селектин был интегрирован в модели оценки рисков вместе с клиническими факторами [42]. На сегодняшний день исследования по оценке прогностической пользы микрочастиц тканевого фактора демонстрируют противоречивые результаты, и в клинической практике чаще пользуются шкалами риска.

Прогнозирование риска венозной тромбоэмболии с использованием шкал риска

Очень важно заранее определить, какие пациенты с онкозаболеванием подвержены наибольшему риску венозной тромбоэмболии. Для этого были разработаны модели оценки риска венозной тромбоэмболии [43]. Первая и наиболее популярная модель оценки риска для венозной тромбоэмболии у амбулаторных онкологических больных была предложена в работах под руководством A.S. Khorana [39, 44]. Шкала Хорана была разработана на основе анализа данных 2701 пациента, её польза подтверждена в ретроспективных и проспективных исследованиях с участием более 35 000 пациентов [45]. Эта шкала основана на 5 переменных, таких как тип онкологического заболевания, показатели общего анализа крови, гемоглобин, тромбоциты и лейкоциты, индекс массы тела, которые необходимо оценить до начала химиотерапии. Каждой переменной присваивается 1 балл, за исключением подкласса опухолей очень высокого риска, которым присваивается 2 балла. Шкала Хорана остаётся инструментом оценки риска, который включён практически во все рекомендации.

Новейшие исследования показывают, что использование шкалы Хорана может быть полезным для раннего выявления венозной тромбоэмболии с помощью ультразвуковой диагностики. Несмотря на то, что в настоящее время в международных руководствах этот вопрос не рассматривается, в одном многоцентровом исследовании венозная тромбоэмболия была обнаружена примерно у 9% пациентов группы высокого риска (>3 баллов по шкале Хорана) [46].

В пилотном исследовании было показано, что электронное оповещение может быть полезно для раннего выявления тромбоза глубоких вен и может предотвращать госпитализацию [47].

Оценка риска онкоассоцированных тромбозов по системе Vienna, кроме перечисленных пяти параметров, включает также концентрации D-димера и растворимого Р-селектина, что повышает прогностическую предсказывающую ценность системы, однако независимыми клиническими исследованиями это не подтверждено [42].

Что касается артериальных тромбозов и эмболий, то в настоящее время не существует проверенных инструментов для оценки риска и прогнозирования артериальной тромбоэмболии у онкологических больных.

Профилактика венозной тромбоэмболии у онкологических пациентов при хирургическом вмешательстве

Хирургическое вмешательство — хорошо известный фактор риска венозной тромбоэмболии у онкобольных по сравнению с пациентами без онкозаболевания, подвергающихся хирургическому лечению [48]. Все пациенты с активным злокачественным новообразованием, перенёсшие большие хирургические вмешательства, должны получать медикаментозную профилактику венозной тромбоэмболии. Послеоперационная профилактика тромбоза в стационаре — общепринятый стандарт. Но у онкобольных риск тромбоза повышен и после выписки из стационара, и продление тромбопрофилактики у этих больных на амбулаторном этапе было бы логично. В нескольких исследованиях оценивали эффективность продлённой антикоагулянтной терапии (до 4 недель) в сравнении с внутрибольничной профилактикой венозной тромбоэмболии (от 7 до 10 дней) у онкобольных после хирургической операции. Результаты показали значительное — с 12 до 4,8% (на 60%) — снижение частоты венозной тромбоэмболии при продлённой профилактике, при том что риск больших кровотечений и смертность не увеличивалась [49]. Исходя из этого, текущие стандарты лечения Американского общества клинической онкологии (ASCO) рекомендуют всем пациентам со злокачественными заболеваниями, которым предстоит большое хирургическое вмешательство, фармакологическую профилактику тромбоза либо нефракционированным гепарином в дозе 5000 ЕД от 2 до 4 часов до операции и каждые 8 часов после этого, либо низкомолекулярным гепарином в дозе 40 мг от 10 до 12 часов до операции и по 40 мг один раз в сутки после операции при отсутствии противопоказаний (активное кровотечение, риск большого кровотечения или другие противопоказания).

Профилактику венозной тромбоэмболии следует продолжать от 7 до 10 дней. У пациентов высокого риска, например с ограниченной подвижностью, ожирением, перенесённой венозной тромбоэмболией в анамнезе или при наличии других дополнительных факторов риска, следует продолжать профилактику венозной тромбоэмболии до 4 недель после операции. Для пациентов с низким уровнем риска решение о продолжительности профилактики венозной тромбоэмболии следует принимать в индивидуальном порядке [12].

В некоторых других рекомендациях также одобрена продлённая профилактика венозной тромбоэмболии после выписки из стационара до 4 недель для онкологических больных, перенёсших большую хирургическую операцию в брюшной полости или малом тазу [14, 16]. Практически во всех рекомендациях продлённая профилактика, как и внутрибольничная профилактика, предполагает применение низкомолекулярных гепаринов.

Профилактика венозных тромбозов у госпитализированных онкологических пациентов

У госпитализированных терапевтических больных со злокачественными новообразованиями в вопросах первичной профилактики тромбоза остаётся много неясного, несмотря на то, что связь между онкозаболеванием и венозным тромбозом давно известна. Согласно регистру тромбоза глубоких вен США, госпитализированные пациенты со злокачественными новообразованиями реже получают профилактическое лечение венозной тромбоэмболии, чем другие пациенты без онкозаболевания (28% против 35%). Основные причины — активное кровотечение, опасения по поводу возможного кровотечения либо тромбоцитопения [50].

На сегодняшний день нет идеальных препаратов и оптимальных схем для предотвращения венозной тромбоэмболии у госпитализированных онкологических больных. J.I. Zwicker и соавт. [51] подтвердили высокую эффективность фиксированных доз эноксапарина для профилактики тромбоза глубоких вен и показали, что тромбопрофилактика низкомолекулярными гепаринами с учётом веса пациента эффективна и безопасна.

Для оптимальной профилактики венозного тромбоза используют шкалы, одной из которых является шкала Падуа (Padua). В этой шкале максимальные 3 балла присваиваются при наличии активного онкозаболевания и предшествующей венозной тромбоэмболии. При сниженной подвижности и наличии известной тромбофилии по этой шкале риск равняется 2 баллам. Один балл присваивается при наличии недавней травмы и/или операции (в пределах 1 месяца), пациентам в возрасте 70 лет и старше, при имеющемся сердечно-сосудистом заболевании и инфекционном/ревматологическом заболевании, ожирении (индекс массы тела >30 кг/м²), сопутствующей гормональной терапии [52].

К сожалению, несмотря на то, что все вышеперечисленные системы подсчёта включают диагноз онкозаболевания, они не учитывают вероятности риска в зависимости от конкретных видов опухолей. Кроме того, изучение литературных источников свидетельствует о том, что профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов, которыми мы пользуемся повсеместно (эноксапарин 40 мг; далтепарин 5000 МЕ; фондапаринукс 2,5 мг), могут быть недостаточными для снижения общей частоты венозной тромбоэмболии и неоптимальными для пациентов группы высокого риска [53]. Возможности шкалы Хорана прогнозировать венозную тромбоэмболию у госпитализированных пациентов были продемонстрированы в ретроспективном исследовании [54], где было показано, что бόльшая польза от профилактики венозной тромбоэмболии наблюдается у пациентов с высокими значениями индекса Хорана. Однако совершенно очевидно, что существующие шкалы не всеобъемлющи, и нужны дальнейшие исследования по внедрению систем оценки риска в клиническую практику для госпитализированных и амбулаторных онкобольных.

Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии у онкобольных после госпитализации также окончательно не определена. Как следует из исследования EXCLAIM (расширенная профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с острыми заболеваниями и иммобилизацией), продление антитромботической профилактики до 28 дней (по сравнению со стандартными 10 днями) приводит к статистически значимому увеличению риска кровотечений без дополнительного снижения частоты венозной тромбоэмболии [55].

Несмотря на отсутствие конкретных данных, а также признавая высокий риск венозной тромбоэмболии у госпитализированных онкологических больных, действующие рекомендации профессиональных обществ, таких как Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Американское общество гематологов (ASH), экстраполируя знания, полученные в исследованиях профилактики тромбозов у больных с соматическими заболеваниями, рекомендуют следующее:

• при отсутствии противопоказаний у госпитализированных пациентов с активным злокачественным новообразованием и острым заболеванием (сердечная недостаточность, острое респираторное заболевание при хроническом заболевании лёгких, острая инфекция, острое ревматическое заболевание и воспалительное заболевание кишечника), или в случае их пониженной мобильности следует назначать фармакологическую профилактику венозной тромбоэмболии;
• рутинная фармакологическая профилактика венозной тромбоэмболии не показана пациентам, поступившим для проведения малых процедур или химиотерапии, а также пациентам, которым вводят стволовые клетки или проводят трансплантацию костного мозга [12, 16].

Профилактика тромбоза у амбулаторных пациентов с онкозаболеваниями

До 74% всех связанных с раком венозных тромбоэмболий происходят именно в амбулаторном периоде [56]. Ретроспективный анализ отчётов медицинских страхований IMPACT (США), выполненный G.H. Lyman и соавт. [57], свидетельствует, что совокупная частота венозной тромбоэмболии через 3,5 месяца от начала химиотерапии составляет 7,3%, а спустя 12 месяцев достигает 13,5%. Частота венозной тромбоэмболии значительно варьирует в зависимости от локализации онкопроцесса и стадии заболевания [57].

В 1990-е годы впервые были опубликованы результаты тромбопрофилактики у онкологических больных, и было показано, что применение низких доз варфарина у женщин с метастатическим раком груди приводит к снижению относительного риска венозной тромбоэмболии на 85%, при этом не отмечается увеличения частоты кровотечений по сравнению с контрольной группой пациентов [58]. Совсем недавно было проведено несколько исследований, посвящённых тромбопрофилактике в амбулаторных условиях у пациентов со злокачественными новообразованиями (рак поджелудочной железы, множественная миелома), в том числе у пациентов с высоким риском венозной тромбоэмболии. В исследование PROTECHT (профилактика тромбоэмболических событий при химиотерапии) [59] были включены пациенты с раком лёгких, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, головы и шеи, яичников. Больным по случайной выборке назначали надропарин (3800 ЕД) подкожно или плацебо: венозная тромбоэмболия у пациентов групп высокого риска отмечалась в 4,5% и 11,1% случаев соответственно. По частоте кровотечений группы не различались. Подобные результаты наблюдались и в исследовании SAVE-ONCO (семулопарин для тромбопрофилактики у пациентов, получающих химиотерапию по поводу рака), в котором пациенты с любой метастатической или местно-распространённой солидной опухолью, получающие химиотерапевтические препараты, были случайным образом разделены на две группы, одна из которых получала низкомолекулярный гепарин семулопарин, а другая — плацебо. Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты венозной тромбоэмболии у пациентов в группе семулопарина без увеличения частоты серьёзных кровотечений [60]. Субанализ этого исследования показал, что для предотвращения одного случая тромбоза достаточно пролечить 25 пациентов из группы высокого риска.

В недавно обновлённом Кохрановском обзоре [61] отмечено, что первичная тромбопрофилактика с помощью низкомолекулярных гепаринов позволяет значительно снизить частоту симптоматических венозных тромбоэмболий у амбулаторных больных с онкозаболеванием, получающих химиотерапию. Если предполагаемый риск венозной тромбоэмболии составляет 7,1 на 100 пациентов, то необходимо пролечить 30 пациентов, чтобы предотвратить единичное тромботическое событие. Эти результаты ещё раз подтверждают необходимость стратификации риска тромбоэмболии у онкопациентов для выявления группы больных, у которых польза значительно превышает риски кровотечения.

Преимущества антикоагулянтной терапии доказаны в исследованиях групп больных с опухолями высокого тромбоэмболического риска [62, 63]. Польза от тромбопрофилактики отмечается и у больных со множественной миеломой. В одном из исследований сравнивали эффективность и безопасность тромбопрофилактики низкими дозами аспирина или низкомолекулярными гепаринами у пациентов с впервые установленным диагнозом множественной миеломы, получавших лечение леналидомидом. Было показано снижение частоты венозной тромбоэмболии без серьёзных геморрагических осложнений при применении как низкомолекулярных гепаринов, так и аспирина [5]. Множественная миелома — это единственная группа злокачественных новообразований, при которых оправдано применение аспирина для профилактики венозной тромбоэмболии.

Прямые оральные антикоагулянты, особенно ингибиторы фактора Ха, такие как апиксабан, ривароксабан и эдоксабан, хорошо изучены у больных с онкозаболеваниями. В настоящее время три ингибитора фактора Ха одобрены регулирующими органами в Европе и США для лечения онкоассоциированных тромбозов (в России — только апиксабан и ривароксабан). Но ингибиторы фактора Ха, или ксабаны (от английского Xa), не лицензированы для первичной профилактики венозной тромбоэмболии, за исключением ортопедической хирургии или некоторых клинических ситуаций. Режимы дозирования ингибиторов фактора Ха для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии приведены в табл. 2.

 

Таблица 2

Лечебные и профилактические дозы прямых оральных антикоагулянтов [19]

Препарат	Дозировка
	Профилактическая	Лечебная
Апиксабан	2,5 мг 2 раза/сут	Начальная доза 10 мг 2 раза/сут, 7 дней, затем по 5 мг 2 раза/сут
Ривароксабан	10 мг 1 раз/сут	Начальная доза 15 мг 2 раза/сут, 21 день, затем по 20 мг 1 раз/сут
Эдоксабан	Не применяется	60 мг/сут по крайне мере спустя 5 сут лечения низкомолекулярным гепарином

 

Данные об эффективности и безопасности ксабанов для первичной профилактики венозной тромбоэмболии у онкологических больных появились в начале 2019 года, когда стали доступны результаты двух крупных рандомизированных контролируемых исследований CASSINI (ривароксабан для тромбопрофилактики у амбулаторных больных раком из группы высокого риска) и AVERT (апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком), где оценивались эффективность и безопасность ксабанов для тромбопрофилактики у амбулаторных больных с активным онкозаболеванием и высоким риском венозной тромбоэмболии. В целом в обоих исследованиях показана польза применения прямых оральных антикоагулянтов у онкобольных с целью первичной профилактики, которая, однако, нивелируется повышенным риском кровотечений. Для определения места прямых оральных антикоагулянтов в первичной профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии у онкологических больных требуются дальнейшие исследования. Важно подчеркнуть, что назначение антикоагулянтов только на основании повышения уровня D-димера недостаточно обосновано.

Обобщая накопленный опыт и доступные в настоящее время международные рекомендации, можно резюмировать следующее:

• рутинная фармакологическая профилактика не показана всем пациентам с онкозаболеваниями;
• амбулаторным онкобольным группы высокого риска (≥2 балла по шкале Хорана до начала химиотерапии) может быть оправдана тромбопрофилактика апиксабаном, ривароксабаном или низкомолекулярными гепаринами: решение о применении антикоагулянтов должно быть согласовано с пациентом с учётом пользы и вреда, стоимости препаратов и продолжительности лечения;
• пациенты с множественной миеломой, получающие талидомид или леналидомид (в комбинации с дексаметазоном), должны получать тромбопрофилактику аспирином или низкомолекулярным гепарином при низком риске и низкомолекулярным гепарином в ситуациях высокого риска [12, 16].

Лечение и вторичная профилактика венозного тромбоза и тромбоэмболии лёгочной артерии: выбор и продолжительность лечения

Правильное лечение венозной тромбоэмболии у онкологических больных критически важно, поскольку и рецидивирующая венозная тромбоэмболия, и кровотечения отрицательно влияют на выживаемость [5]. В настоящее время возможны различные варианты антитромботического лечения онкопациентов с тромбозами. Традиционно для лечения онкоассоциированной венозной тромбоэмболии применялись антагонисты витамина K. Низкомолекулярные гепарины превосходят антагонисты витамина K по эффективности и безопасности, и они остаются основным средством лечения тромбоэмболических событий у онкобольных в течение двух последних десятилетий. Основополагающее исследование CLOT (сравнение низкомолекулярных гепаринов и варфарина при венозной тромбоэмболии) было проведено у пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической венозной тромбоэмболией, в котором убедительно доказана превосходящая эффективность низкомолекулярных гепаринов над антагонистами витамина K при длительном (6 месяцев) лечении [64]. За 6 месяцев лечения 8,0% пациентов в группе далтепарина имели рецидивы венозной тромбоэмболии, в то время как в группе антагонистов витамина K рецидивы венозной тромбоэмболии отмечались в 15,8% случаев (р=0,002). Существенной разницы между двумя группами по частоте любых кровотечений выявлено не было.

В более позднем исследовании CATCH (сравнение методов лечения гемостаза у больных раком) сравнивали результаты лечения низкомолекулярным гепарином тинзапарином в дозе 175 МЕ/кг 1 раз в день в течение 6 месяцев и лечения тинзапарином первоначально от 5 до 10 дней с последующим переходом на варфарин с достижением целевых уровней МНО (международное нормализованное отношение) от 2 до 3. Как и в исследовании CLOT, частота венозной тромбоэмболии снизилась с 10% в группе варфарина до 6,9% в группе тинзапарина, хотя результаты не были статистически значимыми (p=0,07). Частота серьёзных кровотечений была аналогичной в обеих группах, в то время как частота малых кровотечений была значительно ниже в группе тинзапарина (11% и 16%; p <0,03) [65].

На основании исследования CLOT [64] и Кохрановского обзора [66] международные сообщества рекомендуют низкомолекулярные гепарины как терапию первой линии для краткосрочного и долгосрочного лечения онкоассоциированных венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии [12, 14]. Однако подобное лечение не всегда выполнимо: частые подкожные инъекции являются очевидным препятствием для соблюдения правильного режима лечения. Кроме того, почечная недостаточность и стоимость низкомолекулярных гепаринов ограничивают возможности их широкого использования. В реальной клинической практике антагонисты витамина K по-прежнему часто используются у онкобольных с венозными тромбозами, учитывая лёгкость перорального приёма и относительно невысокую их стоимость, несмотря на то, что они не рекомендованы в качестве предпочтительного лечения онкоассоциированных венозных тромбоэмболий [67].

В настоящее время прямые оральные антикоагулянты рекомендуют в качестве терапии первой линии у пациентов с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией лёгочной артерии без онкологических заболеваний. До недавнего времени их применение при онкоассоциированных тромбозах не рекомендовалось, однако после публикации трёх исследований результаты прямого сравнения прямых оральных антикоагулянтов и низкомолекулярных гепаринов стали общедоступными. В исследовании HOKUSAI-VTE (эдоксабан для лечения венозной тромбоэмболии, ассоциированной с раком) было рандомизировано 1050 пациентов с онкозаболеванием и острыми симптомами или случайно обнаруженной венозной тромбоэмболией. Одна группа получала эдоксабан (по 60 мг ежедневно) после инициации терапии низкомолекулярным гепарином — далтепарином, а группа сравнения продолжала лечение далтепарином в течение от 6 до 12 месяцев. Срок наблюдения составил 9 месяцев [6]. Основная конечная точка (случаи первого повторения венозной тромбоэмболии или большого кровотечения в течение 12 месяцев) отмечалась у 12,8% пациентов в группе эдоксабана и у 13,5% в группе далтепарина (ОР=0,97; p=0,006). Эдоксабан не уступал далтепарину по антитромботической эффективности независимо от продолжительности лечения (ОР=0,97; p=0,006 для не меньшей эффективности). По частоте рецидивов венозной тромбоэмболии группы эдоксабана и далтепарина не различались (7,9% против 11,3%; p=0,09), тогда как частота крупных кровотечений была выше при приёме эдоксабана по сравнению с далтепарином (6,9% против 4,0% соответственно; p=0,04). Кровотечения особенно часто отмечались у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта (12,5% против 3,6%; р=0,005).

Доказательства эффективности прямых оральных антикоагулянтов были получены и в рандомизированном исследовании SELECT-D [68], в котором 406 пациентов с симптоматической или бессимптомной венозной тромбоэмболией были рандомизированы на группы приёма ривароксабана (по 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день) или далтепарина (по 200 МЕ/кг в день в течение 1 месяца, затем 150 МЕ/кг ежедневно в течение 6 месяцев). При полугодовом наблюдении кумулятивная частота рецидивов венозной тромбоэмболии была значительно ниже в группе ривароксабана по сравнению с группой далтепарина (4% против 11%; ОР=0,43). По частоте серьёзных кровотечений группы не различались (6% против 4% соответственно; ОР=1,83), а частота клинически значимых небольших кровотечений была значительно выше у пациентов, которые получали лечение ривароксабаном (13% против 4% соответственно; ОР=3,76). Подобно исследованию HOKUSAI, наиболее серьёзные кровотечения в группе ривароксабана (у 7 из 11) отмечались у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта, клинически значимые небольшие кровотечения также возникли в желудочно-кишечном тракте (у 9 из 25) или мочеполовых путях (у 11 из 25). При приёме ривароксабана кровотечение отмечалось в 3 раза чаще (36% против 11%), чем при лечении далтепарином. Более половины пациентов в этих исследованиях имели метастазы (53% и 58% соответственно), из них примерно 70% получали активное противоопухолевое лечение. Более того, частота венозной тромбоэмболии в группе низкомолекулярных гепаринов в исследованиях HOKUSAI-VTE и SELECT-D (11,3% и 11,0% соответственно) совпадала с данными, полученными в знаковых исследованиях CLOT и CATCH (9% и 7,2% соответственно), частота больших кровотечений также была схожей (4% для HOKUSAI-VTE и SELECT-D против 6% и 3% для CLOT и CATCH соответственно).

В исследовании с апиксабаном CARAVAGGIO было рандомизировано 1155 онкологических больных с симптоматическим или бессимптомным острым проксимальным тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией лёгочной артерии [69]. Пациенты получали либо апиксабан (в дозе 10 мг дважды в сутки в течение первых 7 дней, затем по 5 мг дважды в сутки), либо далтепарин подкожно (в дозе 200 МЕ/кг в сутки 1 раз в день в течение первого месяца, затем по 150 МЕ/кг 1 раз в день). Группы были сопоставимы по всем основным клиническим характеристикам: примерно 60% пациентов одновременно получали активное противоопухолевое лечение; 40% от общего числа больных в обеих группах страдали колоректальным раком и раком лёгкого. Рецидив венозной тромбоэмболии произошёл в 5,6% случаев в группе апиксабана и в 7,9% в группе далтепарина (ОР=0,63; p <0,001 для не меньшей эффективности). Большие кровотечения, основная клиническая точка безопасности, отмечались в 3,8% случаев в группе апиксабана и 4,0% в группе далтепарина (HR=0,82; p=0,60). Этим исследование CARAVAGGIO отличается от предыдущих аналогичных исследований, где частота кровотечений в группе прямых оральных антикоагулянтов была выше. Особо следует выделить кровотечения из желудочно-кишечного тракта, частота которых в исследовании CARAVAGGIO была одинаковой в группах апиксабана и далтепарина.

В небольшом пилотном исследовании ADAM-VTE (апиксабан и далтепарин при активной венозной тромбоэмболии, ассоциированной со злокачественными новообразованиями) также было продемонстрировано снижение частоты рецидивов венозной тромбоэмболии в группе апиксабана без увеличения частоты кровотечений [6].

Исходя из накопленных данных, в последних рекомендациях ASCO указано, что для длительной антикоагулянтной терапии (не менее 6 месяцев) онкоассоциированных венозных тромбоэмболий предпочтительнее использовать низкомолекулярные гепарины или прямые оральные антикоагулянты, которые эффективнее, чем антагонисты витамина K. Антагонисты витамина K могут использоваться, если низкомолекулярные гепарины или прямые оральные антикоагулянты недоступны. При использовании прямых оральных антикоагулянтов (кроме апиксабана) риск серьёзного желудочно-кишечного кровотечения повышен, как и риск гематурии при опухолях урогенитального тракта. Осторожность с прямыми оральными антикоагулянтами оправдана и в других условиях с высоким риском поражения слизистых оболочек. При выборе прямых оральных антикоагулянтов следует учитывать лекарственные взаимодействия. Так, не следует использовать ингибиторы фактора Ха одновременно с мощными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина или цитохрома P450 3A4 [12].

На сегодняшний день нет исследований, которые могли бы оценить оптимальную длительность антикоагулянтной терапии при онкоассоциированных венозных тромбоэмболиях. Для лечения венозной тромбоэмболии у онкобольных текущие руководства рекомендуют использование антикоагулянтов в течение как минимум 6 месяцев. Пациентам с активным онкозаболеванием предлагается увеличить продолжительность антикоагулянтной терапии. Пока онкопроцесс активен, риск рецидива венозной тромбоэмболии у пациентов остаётся высоким, и прекращение антикоагулянтной терапии по причинам, не связанным с серьёзным кровотечением, приводит к рецидивам венозной тромбоэмболии [70]. Всего в двух проспективных многоцентровых исследованиях — DALTECAN (лечение венозной тромбоэмболии у онкологических больных далтепарином в сроки до 12 месяцев) и TiCAT (тинзапарин при тромбозах, связанных с раком, более 6 месяцев) — доказана безопасность и эффективность такого подхода: частота рецидивов венозной тромбоэмболии снизилась с 4,5% и 5,7% примерно до 1% за 7–12 месяцев лечения [71, 72]. Эти результаты свидетельствуют о пользе продлённого лечения венозной тромбоэмболии у онкобольных. С другой стороны, независимо от препарата, лечение венозной тромбоэмболии для некоторых пациентов может оказаться пожизненным. Необходимость длительной антикоагуляции следует периодически пересматривать, оценивая дополнительные факторы риска, такие как метастазирование или прогрессирование заболевания, венозная тромбоэмболия в анамнезе, текущая системная химиотерапия или применение тромбогенных препаратов, с одной стороны, и риск кровотечения — с другой.

Современные рекомендации ASCO предлагают следующее:

• антикоагулянтную терапию можно начинать низкомолекулярными гепаринами (при нормальной почечной функции низкомолекулярные гепарины предпочтительнее нефракционированного гепарина), фондапаринуксом, апиксабаном или ривароксабаном;
• низкомолекулярные гепарины, апиксабан, эдоксабан или ривароксабан предпочтительнее антагонистов витамина K для длительной антикоагулянтной терапии (в течение не менее 6 месяцев);
• применение прямых оральных антикоагулянтов связано с повышенным риском кровотечения, особенно при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта;
• продление антикоагулянтной терапии после первых 6 месяцев следует рассматривать для пациентов с метастатическими опухолями и/или при продолжении активного противоопухолевого лечения с периодическим пересмотром соотношения риска и пользы подобного лечения.

Бессимптомная, случайно выявленная венозная тромбоэмболия

Обнаруженная при сканировании венозная тромбоэмболия без каких-либо клинических проявлений на момент выявления составляет половину всех случаев венозной тромбоэмболии у онкологических больных [6]. Помимо тромбоэмболии лёгочной артерии и тромбоза глубоких вен, случайные находки включают также тромбоз висцеральных вен. В группе пациентов со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта тромбоз глубоких вен случайно был обнаружен в половине случаев (35% от общего числа случаев пришлось на тромбоэмболию лёгочной артерии), в то время как остальные тромбозы являлись бессимптомными тромбозами центрального венозного катетера [73]. Как поступать в подобных ситуациях, не совсем ясно, однако ретроспективные исследования и регистры показывают, что показатели смертности и рецидивов тромбоза глубоких вен не отличаются при бессимптомных и симптомных венозных тромбоэмболиях [74]. Исходя из этого, действующие рекомендации предполагают одинаковый подход к лечению, т.е. длительную антикоагулянтную терапию как при случайно обнаруженной тромбоэмболии лёгочной артерии, так и у пациентов с симптоматической тромбоэмболией лёгочной артерии.

В недавнем обзоре ASH [75] лечение случайно обнаруженных венозных тромбоэмболий должно отличаться в зависимости от локации тромба. Антикоагулянтная терапия однозначно рекомендуется при проксимальном тромбозе глубоких вен, сегментарной тромбоэмболии лёгочной артерии и множественной субсегментарной тромбоэмболии лёгочной артерии, которые прогностически значимы. Однако при изолированной субсегментарной тромбоэмболии лёгочной артерии без ультразвуковых признаков тромбоза глубоких вен нижних конечностей может быть достаточным динамическое клиническое и рентгенологическое наблюдение.

В лечении изолированного дистального тромбоза глубоких вен также нет определённости. По крайне мере в двух исследованиях [76, 77] показано, что риск смерти, рецидива и большого кровотечения аналогичен риску при тромбозе глубоких вен в проксимальных и дистальных отделах. Данные результаты предполагают, что дистальный тромбоз глубоких вен может ухудшить прогноз у пациентов с онкозаболеванием, и лечение антикоагулянтами может быть предпочтительнее, чем наблюдательная тактика.

На современном этапе недостаточно данных в пользу антикоагулянтной терапии, а также о лечебных дозах и продолжительности лечения при дистальных тромбозах глубоких вен [76, 77]. Наконец, лечение антикоагулянтами при тромбозе висцеральных вен может быть полезным онкопациентам без высокого риска кровотечения, но научных данных на этот счёт недостаточно. Рекомендации призывают принимать индивидуальное решение в каждом конкретном случае [78]: в частности, случайно выявленные венозные тромбоэмболии следует лечить так же, как и симптоматические, учитывая их аналогичные клинические исходы, за исключением изолированной субсегментарной тромбоэмболии лёгочной артерии.

Повторные венозные тромбоэмболии на фоне антикоагулянтной терапии

Рецидив венозной тромбоэмболии на фоне антикоагулянтной терапии у онкологических больных — не редкость. Низкая комплаентность, временное прекращение терапии из-за кровотечения или хирургических процедур, неадекватное дозирование антикоагулянтов, прогрессирование рака или гепарининдуцированная тромбоцитопения, — вот неполный список возможных причин рецидивирующей венозной тромбоэмболии. Доказательств в пользу определённого лечения мало, и Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) эмпирически предложило в таких случаях применять низкомолекулярные гепарины [78]. Пациенты, у которых наблюдается рецидив венозной тромбоэмболии, должны быть переведены на терапевтические дозы низкомолекулярных гепаринов, если они проходят лечение нефракционированным гепарином, антагонистами витамина K (с адекватным контролем международного нормализованного отношения) или прямыми оральными антикоагулянтами. У пациентов с онкологическим заболеванием и симптоматической рецидивирующей венозной тромбоэмболией, несмотря на оптимальную антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами, следует увеличить дозу последних на 25%. В случае если наблюдается улучшение, то увеличенная дозировка низкомолекулярных гепаринов сохраняется на весь период лечения, при отсутствии клинического эффекта дальнейшая эскалация дозы может осуществляться на основе пиковых значений анти-Ха активности [7]. С целью предотвращения повторной тромбоэмболии лёгочной артерии в определённых ситуациях можно имплантировать удаляемый кава-фильтр [12].

Таким образом, конкретные рекомендации для некоторых клинических ситуаций основаны не на доказательствах, а на мнении экспертов. Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) рекомендует следующий подход: пациентов с рецидивом венозной тромбоэмболии, несмотря на антикоагулянтную терапию, следует переводить на лечение низкомолекулярными гепаринами, если они принимают другие антикоагулянты, или им следует продолжать приём низкомолекулярных гепаринов в более высокой дозе, начиная с увеличения текущей дозы на 25%.

Случаи с высоким риском кровотечения, пациенты с тромбоцитопенией

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10⁹/л) является частым осложнением как самого онкологического процесса, так и определённых видов химиотерапии, в частности у пациентов с гемобластозами, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Несмотря на повышенный риск кровотечений при тромбоцитопении, тромбоэмболический риск у них не снижается. Кроме того, как показано в ретроспективном исследовании [79], продолжительная тромбоцитопения (более 30 дней) ассоциируется с четырёхкратным увеличением риска рецидива венозной тромбоэмболии. Уравновесить риск онкоассоциированного тромбоза и риск кровотечения — основная проблема в лечении пациентов с тромбоцитопенией. Не имея научно доказанных данных для подобных случаев, при оценке индивидуального риска следует учитывать бремя тромбоза (размер, расположение), время от начала события, анамнез венозной тромбоэмболии и её этиологию. Например, тромбоз, связанный с катетером, ассоциирован с более низкой частотой рецидивов или тромбоэмболией лёгочной артерии, чем другие тромботические события. Точно так же дистальный тромбоз глубоких вен и случайная субсегментарная тромбоэмболия лёгочной артерии относятся, по-видимому, к событиям с меньшим риском массивной тромбоэмболии лёгочной артерии [80]. С другой стороны, кровотечение чаще встречается в случаях аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, при сопутствующей коагулопатии и печёночной или почечной недостаточности. Однако риск кровотечения мало изучен в ситуациях, когда количество тромбоцитов находится в диапазоне от 10×10⁹/л до 50×10⁹/л. Согласно последним рекомендациям Комитета по науке и стандартизации Международного общества по тромбозу и гемостазу (SSC ISTH) [81], из-за более высокого риска рецидива венозной тромбоэмболии в острой фазе (до 30 дней после события) рекомендуется применять полную дозу антикоагулянта, если количество тромбоцитов превышает 50×10⁹/л. Однако, как только количество тромбоцитов падает ниже этого уровня, следует рассмотреть альтернативные стратегии.

Для пациентов с симптоматической сегментарной или более проксимальной тромбоэмболией лёгочной артерии, проксимальным тромбозом глубоких вен или рецидивом тромбоза глубоких вен в анамнезе могут быть показаны полноценная антикоагулянтная терапия и переливание тромбоцитов (порог 40×10⁹/л). Наоборот, для дистального тромбоза глубоких вен, асимптомной субсегментарной тромбоэмболии лёгочной артерии и тромбозов катетеров показано снижение дозы вдвое или профилактическая доза низкомолекулярных гепаринов, если количество тромбоцитов составляет от 25×10⁹/л до 50×10⁹/л. Как правило, антикоагулянтная терапия прекращается при тромбоцитопении менее 25×10⁹/л. В некоторых особых ситуациях профилактические дозы можно было бы использовать даже при тромбоцитопении на уровне 10×10⁹/л. Стратегия модификации дозировок антикоагулянтов основана на согласительных документах экспертного сообщества и не имеет достаточную доказательную базу [82].

Риск рецидива тромбоэмболии лёгочной артерии или тромбоза глубоких вен снижается после первых 30 дней, поэтому в подостром или хроническом периоде дозировка антикоагулянтов может быть уменьшена с целью снижения риска кровотечения и предупреждения ненужных переливаний крови. В частности, уменьшенная дозировка (50% от лечебной дозы или профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов) рекомендуется при количестве тромбоцитов от 25×10⁹/л до 50×10⁹/л. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения при количестве тромбоцитов менее 25×10⁹/л. У некоторых пациентов с низким риском рецидива тромбоза допустимо прекращение антикоагулянтной терапии на весь период тромбоцитопении (при количестве тромбоцитов менее 50×10⁹/л).

Низкомолекулярные гепарины в настоящее время являются предпочтительным антикоагулянтом для пациентов с тромбоцитопенией. Данных об использовании прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с онкоассоциированными тромбозами и тяжёлой тромбоцитопенией (менее 50×10⁹/л) нет, хотя появляются некоторые свидетельства в пользу подобной тактики [83]. На основе имеющихся данных, установка кава-фильтра должна рассматриваться только у пациентов с абсолютным противопоказанием к антикоагулянтной терапии [84]. В соответствии с рекомендациями, пациенты с венозной тромбоэмболией и тромбоцитопенией (менее 50×10⁹/л) должны получать полную дозу антикоагулянтов и, возможно, переливание тромбоцитов в течение первых 30 дней после постановки диагноза венозной тромбоэмболии. Профилактическая доза антикоагулянта может быть эффективной и безопасной во время хронической фазы венозной тромбоэмболии у пациентов с количеством тромбоцитов от 25×10⁹/л до 50×10⁹/л.

Онкопациенты с поражением головного мозга

Пациенты с опухолями головного мозга имеют самые высокие показатели венозной тромбоэмболии среди всех пациентов с онкозаболеваниями, с такой же частотой, как и у больных злокачественными новообразованиями поджелудочной железы и гинекологическими опухолями. Симптомная венозная тромбоэмболия развивается у 19–29% пациентов с глиомой — наиболее распространённой первичной опухолью головного мозга.

Систематических обзоров о связи внутричерепных поражений и частоты венозной тромбоэмболии нет. Гораздо чаще встречаются пациенты с метастазами в головном мозге. В этом случае приблизительно у 20% развивается венозная тромбоэмболия. Хотя большинство тромботических событий происходит после операции, риск венозной тромбоэмболии сохраняется на протяжении всего периода наблюдения. В проспективном исследовании A.A. Brandes и соавт. [85] у 77 пациентов с опухолями центральной нервной системы, которые наблюдались более 2 лет после операции, риск тромбоза глубоких вен через 24 месяца достигал 32%. В настоящее время этой группе пациентов первичная профилактика антикоагулянтами не рекомендуется. Лечение венозной тромбоэмболии у этих пациентов осложняется множеством факторов, включая сопутствующие заболевания и плохую работоспособность, лекарственные взаимодействия и, в первую очередь, возможность внутричерепного кровоизлияния, которое может быть жизнеугрожающим. К сожалению, на сегодняшний день мало данных, которые могли бы помочь в принятии правильного решения, потому что пациентов с внутричерепными опухолями в большие проспективные исследования по антикоагулянтной терапии, как правило, не включают. В исследовании CLOT только 27 пациентов имели опухоли мозга, у 2 из них развились внутричерепные кровотечения. Следует соблюдать особую осторожность при назначении антикоагулянтов у больных с метастазами в головном мозге, особенно при некоторых типах опухолей, таких как немелкоклеточный рак лёгкого или почечно-клеточная карцинома [86].

В ретроспективном исследовании методом случай-контроль J. Donato и соавт. [87] пытались конкретно определить, увеличивает ли терапевтическая доза антикоагулянтов риск внутричерепного кровоизлияния. Авторы проанализировали данные 104 пациентов с венозной тромбоэмболией и паренхиматозными солидными опухолями и метастазами в центральной нервной системе, получающих терапевтические дозы эноксапарина, и сравнили их с данными 189 контрольных онкопациентов без какой-либо антикоагулянтной терапии. Первичная опухоль головного мозга и гематологические злокачественные новообразования были критериями исключения из исследования. Внутричерепное кровоизлияние определялось как измеримое, когда размер очага был >1 мл в объёме, или как следовое при объёмах <1 мл. Кроме того, каждое кровотечение классифицировалось как значимое, если объём кровоизлияния превышал 10 мл, как симптомное — при наличии неврологического дефицита, головной боли или тошноты, изменений когнитивной функции, или если оно требовало хирургического вмешательства [88]. По результатам этого исследования средняя частота внутричерепных кровоизлияний через 1 год от начала лечения составила 19% в группе эноксапарина и 21% в группе контроля, статистически значимой разницы между группами не наблюдалось. Не обнаружено статистически достоверных различий и при рассмотрении индивидуальных злокачественных новообразований с аналогичной частотой событий в группе эноксапарина и контроле. Общая выживаемость была аналогичной в группе эноксапарина и контрольной группе (8,4 против 9,7 месяца; p=0,65). Данные этого исследования дают основания полагать, что низкомолекулярные гепарины могут безопасно назначаться пациентам с метастатическими опухолями головного мозга без увеличения риска внутричерепного кровоизлияния.

Действующие рекомендации ASCO не рассматривают внутричерепные поражения как абсолютное противопоказание для антикоагулянтной терапии. Рекомендуется индивидуальный подход в каждом конкретном случае, а из антикоагулянтов предпочтение следует отдавать низкомолекулярным гепаринам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подходы к профилактике и лечению онкоассоциированных венозных тромбозов стремительно меняются, появляются новые лечебные схемы. Универсальный подход, основанный на использовании исключительно низкомолекулярных гепаринов, заменяется на индивидуальный благодаря появлению новых данных об эффективности и безопасности прямых оральных антикоагулянтов. Инициация лечения с использованием прямых оральных антикоагулянтов — новая рекомендация большинства профессиональных сообществ — представляет собой сдвиг в парадигме лечения онкоассоциированных венозных тромбоэмболий. Однако это также означает усложнение схемы лечения и появление новых проблем. Врачи обязаны более тщательно выбирать антитромботический препарат, учитывать риски рецидива венозной тромбоэмболии и кровотечения, потенциальные лекарственные взаимодействия, предпочтения пациента и стараться определять лучшую стратегию в каждом конкретном случае.

На сегодняшний день остаётся неясной роль первичной профилактики онкоассоциированных тромбозов. Не до конца понятна длительность терапии антикоагулянтами у онкобольных с венозной тромбоэмболией. Сложно охарактеризовать действия специалиста при бессимптомных тромбозах, которые обнаруживаются у онкобольных при скрининге. Учитывая, что онкобольной относится к группе повышенного риска тромбообразования и кровотечения, стратификация риска нуждается в совершенствовании. На данном этапе проводятся активные исследования биомаркеров, включая генетические, для определения индивидуального риска. Наука сфокусирована на переводе клинических испытаний и трансляционных исследований в практику здравоохранения. Это важная социальная задача, учитывая затраты здравоохранения, связанные с лечением онкоассоциированных венозных тромбоэмболий.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Д.П. Дундуа — сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; А.Г. Кедрова — сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; И.Н. Олейникова — поиск, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; Е.В. Плохова, Р.Р. Хабазов — сбор литературных источников, редактирование статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Об авторах

Давид Петрович Дундуа

Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий

Email: david.doundoua@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7345-0385

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Анна Генриховна Кедрова

Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий

Email: kedrova.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1031-9376
SPIN-код: 3184-9760

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Ирина Николаевна Олейникова

Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий

Email: i.n.oleynikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2595-1908
SPIN-код: 9272-9336

канд. мед. наук

Россия, Москва

Екатерина Владимировна Плохова

Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий

Email: evplokhova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5297-0760
SPIN-код: 3221-3627

канд. мед. наук

Россия, Москва

Роберт Робертович Хабазов

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова

Автор, ответственный за переписку.
Email: roba.khabazov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7855-6354
SPIN-код: 1523-5499
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы