Наследственная форма рака молочной железы: современное состояние проблемы

Аннотация

Показатели заболеваемости раком молочной железы растут в большинстве стран год от года. Цель настоящего обзора литературы — представить современные сведения о причинах, механизмах развития, различных методах профилактики, ранней диагностики и лечения наследственной формы рака молочной железы. Рассматривается эффективность двусторонней профилактической мастэктомии.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) — актуальная проблема современной системы здравоохранения. В России абсолютное число впервые в жизни выявленных случаев РМЖ за период 2006–2016 гг. увеличилось с 50 292 до 68 547 [1]. Показатели заболеваемости растут в большинстве стран, и, согласно прогнозам, эта тенденция сохранится в последующие 20 лет. Прогноз обусловлен увеличением в большинстве стран мира числа женщин с наличием основных факторов риска развития РМЖ, включая ранний возраст менархе и поздний возраст менопаузы, количество родов, поздний возраст первой беременности и родов, короткие периоды лактации или полное ее отсутствие, ожирение, употребление алкоголя, заместительную гормональную терапию в постменопаузе, а также наследственную предрасположенность [2].

Цель обзора — раскрыть современные представления о причинах и механизмах развития РМЖ; представить основные подходы к терапии, основанные на понимании патофизиологии заболевания. С этой целью были проанализированы научные статьи и монографии, посвященные вопросам этиологии, патогенеза и подходов к лечению РМЖ. Поиск осуществлялся с использованием баз PubMed, Medline, eLibrary.ru. Для поиска использовались ключевые слова: «наследственный рак молочной железы», «профилактическая мастэктомия».

Эпидемиология, патогенез, распространенность рака молочной железы

Основной тип РМЖ — спорадический, с частотой развития от 90 до 95%, а остальные 5–10% включают семейные формы заболевания. Из изученных в настоящее время генов за высокий риск развития наследственного РМЖ отвечают 6 из них — BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, CDH1 и STK11, в то время как гены ATM, CHECK2, BRIP1 и PALB2 ответственны за умеренный риск. Герминальные мутации в BRCA1, BRCA2 и TP53 являются наиболее распространенными известными причинами наследственного РМЖ [3]. Обзор основных наследственных синдромов, ассоциированных с повышенным риском РМЖ и рака яичников представлен в табл. 1.

Таблица 1. Обзор основных наследственных синдромов предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников

Ген	Клинический синдром	Риск развития РМЖ и РЯ	Остальные онкологические риски
BRCA1	Наследственный РМЖ и РЯ	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 57%, РЯ — 40%	Рак предстательной железы (увеличение в 5–9 раз), поджелудочной железы (в 2–4 раза)
BRCA2	Наследственный РМЖ и РЯ	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 57%, РЯ — 18%	Рак толстого кишечника, эндометрия, желудка и желчного пузыря, меланома
STK11	Синдром Пейтца–Егерса	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 55%, РЯ — 55%	Рак толстого и тонкого кишечника, желудка, поджелудочной железы
TP53	Синдром Ли–Фраумени	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 50%	Множественные саркомы, рак мозга, лейкемии и рак коры надпочечников
PTEN	Синдром Коудена (синдром множественных гамартом)	Риск развития в течение жизни: РМЖ — 85%	Рак эндометрия, щитовидной железы
MLH1 MSH2/6 PMS2 EPCAM	Синдром Линча	Риск развития в течение жизни: РЯ — 4–12%	Рак толстого кишечника (риск в течение жизни 52–82%), эндометрия (риск 25–60%) и рак желудка
CHEK2	Наследственный РМЖ	Риск развития в течение жизни — 37% Повышенный риск второго первичного РМЖ	Рак толстого кишечника, почки предстательной, щитовидной желез
PALB2	Наследственный РМЖ	Риск развития РМЖ в течение жизни — 33–68% Повышение риска развития РЯ	Рак поджелудочной и предстательной желез
ATM	Синдром Луи–Бар (у биаллельных носителей)	Двукратное увеличение риска развития РМЖ (у моноаллельных носителей) по сравнению с общей популяцией	Лейкемии и лимфомы

Примечание. РМЖ — рак молочной железы, РЯ — рак яичников.

Распространенность в общей популяции мутаций BRCA находится в пределах 0,2–0,3% (BRCA1 — 0,125%) и зависит от страны проживания и этнической принадлежности [4]. У носителей мутации BRCA1 к 70 годам жизни риск развития РМЖ составляет 44–78%, а рака яичников — 18–54% [5].

В исследовании H. Risch и соавт. [6] рассчитывался риск у носителей мутации BRCA1/2 к 80 годам жизни, который составлял соответственно 90 и 41%. Частота развития первичного рака второй молочной железы составлял 27% у носителей BRCA1 и 12% у носителей BRCA2 в первые 5 лет наблюдений, а за 20 лет наблюдения повышался до 40–50%. При этом если РМЖ диагностирован у родственников I–II степени родства моложе 35 лет, суммарный риск достигает 87% в 70 лет у носителей мутаций гена BRCA1 и 55% — при мутации BRCA2. Риск развития спорадического РМЖ у мужчин составляет 0,1%, с мутацией BRCA1 — 1–2%, с мутацией BRCA2 — 5–10% [6].

За последние годы было проведено много исследований потенциальных модификаторов риска активации мутаций BRCA1 и BRCA2. Так, J. Litton и соавт. [7] предположили, что риск развития РМЖ у носителей мутации BRCA1 увеличивается в более молодой возрастной категории. S. Bayraktar и соавт. [8] сообщили, что поздний менархе у носителей BRCA1 ассоциировался с IIb–IV стадиями РМЖ, в то время как исследование J. Kim и соавт. [9] показало, что у носителей BRCA2-мутаций c преждевременным менархе или отсутствием родов в анамнезе РМЖ чаще имел раннее начало, а вероятность развития РМЖ у рожавших женщин была выше, чем у нерожавших в группе с мутацией BRCA2. C. Cullinane [10], M. Alsaker и соавт. [11] сообщили о повышении риска развития рака РМЖ у носителей BRCA2-мутаций с большим числом родоразрешений (до 15% на каждое родоразрешение), в то время как N. Andrieu и соавт. [12], R. Milne и соавт. [13] описали защитный эффект для носителей BRCA 1/2 мутаций и снижение риска до 14% для каждого дополнительного родоразрешения.

В исследовании J. Kotsopoulos и соавт. [14] показано, что грудное вскармливание в течение по меньшей мере одного года было связано с 32% снижением риска развития РМЖ, а лактация в течение двух или более лет — с еще более значительным снижением риска среди носителей мутаций BRCA1. Среди носителей мутаций BRCA2 не было существенной связи между грудным вскармливанием в течение по крайней мере одного года и риском рака молочной железы.

В большом исследовании, опубликованном в 2007 г., R. Brohet и соавт. [15] обнаружили, что использование оральных контрацептивов носителями мутаций BRCA1/2 было связано не только с увеличением риска РМЖ, но и с ранним началом заболевания. J. Gronwald и соавт. [16] и Е. Lee и соавт. [17] в своих исследованиях получили обратные данные, свидетельствующие об отсутствии влияния экзогенных эстрогенов на риск РМЖ у носителей мутации BRCA1/2. Т. Friebel и соавт. сообщили о влиянии употребления алкоголя, как защитного фактора у носителей мутаций BRCA1 и, напротив, увеличение риска развития РМЖ среди женщин с мутацией BRCA2, употребляющих алкоголь [18].

МОДЕЛИ И СИСТЕМЫ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Прогнозирование вероятности носительства мутации

Для прогнозирования вероятности носительства мутации в генах BRCA1/2 были разработаны системы подсчета риска BOADICEA (The Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) и BRCAPRO (Risk Estimator for Breast and Ovarian Cancer), Gail, Tyrer-Cuzick, Rosner-Colditz. Модели включают калькуляцию влияния различных факторов риска, таких как возраст менархе, первых родов, количество предыдущих биопсий груди, доброкачественную патологию молочной железы, число родственников первой степени родства с РМЖ, семейную историю (включая II степень родства), возраст начала рака и использование заместительной гормональной терапии [19, 20].

После выявления наследственных факторов риска развития РМЖ и/или рака яичников используются платформы для генетического тестирования. Разработаны панели для выявления генов с высокой и умеренной пенетрацией, специфичных для РМЖ, такие как Breast Next или Myriisk Myriad, однако отсутствуют данные о широком использовании этого подхода [21, 22].

Для более активного выявления носителей мутаций, ассоциированных с наследственными формами РМЖ, необходимо учитывать особенности фенотипа подобных опухолей. При мутации BRCA1 стволовые клетки не дифференцируются в эстрогензависимые клетки, потому что функцией BRCA1 является такая же дифференцировка стволовой клетки [23]. По данным W. Foulkes [24], более 75% опухолей, возникающих у носителей мутации BRCA1, являются тройными негативными и/или имеют базальноподобный фенотип. Большинство BRCA1-связанных опухолей являются инвазивной протоковой карциномой, но примерно 15% классифицируются как медуллярный рак, при котором часто встречается выраженная лимфоцитарная инфильтрация [25]. По этой причине Национальная комплексная сеть по борьбе с раком США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) рекомендует проверять всех женщин в возрасте до 60 лет, страдающих тройным негативным РМЖ, на наличие мутаций BRCA1/2 [26]. При этом E. Honrado и соавт. [27] получили данные о крайне высоком уровне эстрогеновых и прогестероновых рецепторов у носителей BRCA2-мутаций по сравнению со спорадическими случаями.

Стратегия скрининга

Персонализация стратегии скрининга может улучшить существующие программы и позволит повысить показатели раннего выявления заболевания у женщин в возрасте до 50 лет с высоким риском развития рака молочной железы. Возрастной пик генетически ассоциированного рака молочной железы приходится на 35–39 лет для BRCA1 и 41–44 года для BRCA2 [28]. При выполнении скрининга у женщин с повышенным риском развития РМЖ магнитно-резонансная томография (МРТ) груди значительно более чувствительна, чем маммография (71–96 против 28–43%). Скрининг с использованием маммографии может привести к индукции РМЖ с помощью рентгеновских лучей в более раннем возрасте [29]. Результаты исследования A. Pijpe и соавт. [30] подтверждают использование методов визуализации неионизирующим излучением (МРТ) в качестве основного инструмента для наблюдения молодых женщин с мутациями BRCA1/2.

Чувствительность МРТ при выявлении инвазивных раковых образований колеблется от 80 до 100%, что демонстрирует его важность для раннего скрининга. МРТ может обнаруживать контралатеральный РМЖ, который маммографически и клинически является негативным у 3–18% женщин с недавно диагностированным РМЖ [31]. R. Heisey и J. Carroll проанализировали 11 нерандомизированных исследований эффективности скрининга МРТ у женщин высокого риска и показали, что общая чувствительность только маммографии составляет 39%, тогда как маммографии в совокупности с МРТ — 94% [31]. В исследовании других авторов, напротив, показано, что добавление маммографии к МРТ значительно не увеличивало чувствительности скрининга (увеличилось на 3,9% при носительстве BRCA1 и на 12,6% — при BRCA2) [32].

В исследовании K. Passaperuma и соавт. было показано, что ультразвуковое исследование является более эффективным методом при обследовании женщин моложе 45 лет в сравнении с маммографией — 84,9 и 71,7% выявленных опухолей соответственно. Чувствительность метода ультразвуковой диагностики при размерах опухолей менее 1 см составляет 58%, для непальпируемых образований — 80% [33].

A. Kurian и соавт. [34] разработали модель скрининга молочной железы MONTE-CARLO, включающую различные варианты профилактики развития рака: ежегодную маммографию в комплексе с МРТ для возрастной категории пациенток от 25 до 69 лет; профилактическую мастэктомию в возрасте от 25 до 50 лет и/или профилактическую овариоэктомию в возрасте от 40 до 50 лет. Полученные результаты демонстрируют, что профилактическая мастэктомия в возрасте 25 лет совместно с профилактической овариоэктомией в возрасте 40 лет, заменяя маммографию и скрининг МРТ, максимально повышают показатели выживаемости пациенток. Без хирургического вмешательства вероятность выживания в возрасте 70 лет составляет 53% для BRCA1 и 71% для носителей мутаций BRCA2 [34].

Превентивные стратегии

Кроме активного выявления ранних форм наследственного РМЖ, целесообразным является оптимизация лечения и разработка превентивных стратегий.

Женщинам с высоким риском развития РМЖ возможно проведение химиопрофилактики модуляторами рецепторов эстрогенов или ингибиторами ароматазы. С приемом тамоксифена было связано снижение риска развития рака в контралатеральной молочной железе на 50–70% у носителей как BRCA1, так и BRCA2 мутаций [35]. V. Vogel сравнивал эффективность тамоксифена и ралоксифена для общей популяции при медианном наблюдении 81 мес в постменопаузальном периоде. Защитный эффект первого был на 25% выше, но при этом ралоксифен оставался гораздо менее токсичным [36].

A. Valachis и соавт. [37] провели метаанализ 23 исследований онкологической безопасности органосохраняющего лечения у носителей BRCA-мутаций и риска контралатерального РМЖ. Частота локальных рецидивов у BRCA1/2-носителей составила 17,3%, в то время как у пациенток без мутаций — 11%. В исследованиях с медианным наблюдением ≥7 лет отмечался значительно более высокий риск развития ипсилатерального РМЖ у носителей мутаций BRCA1/2 (до 23,7% по сравнению с 15,9% при отсутствии мутаций). По данным C. Garcia-Etienne и соавт. [38], 10-летняя кумулятивная частота ипсилатерального рака составила 27% для носителей мутаций BRCA1/2 по сравнению с 4% для спорадического РМЖ. В Канаде, США и Австралии было проведено международное популяционное когортное исследование среди 3220 женщин-носителей мутации BRCA1/2 с диагнозом РМЖ. Риск отдаленного рецидива и смерти был выше для носителей мутаций BRCA2 по сравнению со случаями спорадического заболевания [39].

A. Manning и V. Sacchini [40] провели ретроспективное исследование в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Нью-Йорк, США): в период 2000–2013 гг. было выполнено 728 мастэктомий с сохранением сосково-ареолярного комплекса. У 7 пациенток за период наблюдения были выявлены отдаленные метастазы заболевания. Ни один пациент не был диагностирован с местным рецидивом [40]. V. Murthy и R. Chamberlain [41] в своем исследовании обнаружили, что вовлечение сосково-ареолярного комплекса в опухолевый процесс более вероятно при наличии следующих характеристик опухоли: расстояние <2 см от сосково-ареолярного комплекса; наличие метастазов в лимфатических узлах; лимфоваскулярная инвазия; +HER2neu; ER-, PR-; размер опухоли >5 см.

В недавнем исследовании A. Peled и соавт. [42] проведен ретроспективный обзор проспективно собранной базы пациентов, которым в период с 2005 по 2013 г. была выполнена мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса с одномоментной реконструкцией. У 7 (5%) из 753 пациентов наблюдался локальный рецидив, у 21 (15,1%) — отдаленный рецидив, а у 3 (2,2%) — и локальные, и отдаленные рецидивы. Ни один из локальных рецидивов не возник в сохраненном сосково-ареолярном комплексе [42].

Для здоровых носителей BRCA1/2-мутации выбор двусторонней профилактической мастэктомии может быть вариантом предупреждения развития РМЖ. В обновленном в 2010 г. анализе Cochrane Database описано 39 исследований с участием 7384 женщин после двусторонней профилактической мастэктомии. Анализ показал снижение не только частоты возникновения, но и смертности от РМЖ, особенно у носителей BRCA1/2 [21].

Несмотря на повышенные показатели заболеваемости билатеральным метахронным РМЖ в Европе или Израиле, в 2 раза превышающие таковые в Северной Америке (11,7 против 5,6%), частота проведения превентивных хирургических мероприятий крайне мала (5 против 38%), а в Норвегии этот показатель равен 0% [43, 44]. Имеются сообщения, что частота контралатеральной профилактической мастэктомии у женщин с РМЖ в период с 1995 по 2005 г. увеличилась более чем вдвое [45]. Согласно исследованию T. King и соавт., темпы роста количества контралатеральных профилактических операций в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в период 1997–2005 гг. выросли с 6,7 до 24,2% [46]. По сведениям H. Meijers-Heijboer [47], 37% опрошенных пациенток без мутации BRCA выбрали контралатеральную профилактическую мастэктомию не только в качестве предупреждения нового РМЖ, но и способа симметризации. Показано, что 83,4% пациенток, которым выполнена контралатеральная профилактическая мастэктомия, не были носителями мутации BRCA [48].

K. Yao и соавт. провели ретроспективный анализ результатов лечения 201 BRCA1/2-носителя из двух разных учреждений, которым в период с 2007 по 2014 г. выполнены 397 операций мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса. У 125 (62,2%) пациенток была мутация BRCA1, а 76 (37,8%) имели мутацию BRCA2; 150 (74,6%) больных подверглись профилактической мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса для снижения риска развития рака молочной железы и 51 (25,4%) — терапевтической мастэктомии. Случайные раки были обнаружены у 4 (2,7%) из 150 «здоровых» пациенток и у 2 (3,9%) из 51 с диагнозом рака. Сосково-ареолярный комплекс был вовлечен в опухолевый процесс у 3 (5,8%) пациенток [49].

В обзоре литературы V. van Verschuer и соавт. [50] сообщили, что 21 случай первичного РМЖ произошел после 6,044 профилактических мастэктомий, но большинство первичных опухолей молочной железы не возникало вблизи сосково-ареолярного комплекса или кожного лоскута. M. Griepsma и соавт. провели анализ 7374 биопсийных образцов 206 удаленных молочных желез 206 пациенток: в 76% (n=157) мастэктомий одна или несколько биопсий содержали железистую ткань на плоскости резекции. Наиболее частыми локализациями были нижний наружный квадрант (15٪ положительных биопсий) и область между периферическим краем грудной мышцы и кожным лоскутом (12٪ положительных биопсий) [51].

В своем докладе T. Rebbeck и соавт. [28] опубликовали данные ретроспективного анализа безрецидивной выживаемости 483 женщин с наличием мутации BRCA1/2. Средний период наблюдения составлял 6,4 года. РМЖ был диагностирован у 2 (1,9%) из 105 пациенток с профилактической мастэктомией в анамнезе и у 184 (48,7%) из 378 носителей мутаций BRCA1/2 контрольной группы без операции. Таким образом, выполнение профилактической мастэктомии снижало риск развития РМЖ у женщин с мутациями BRCA1/2 на 90% [28]. H. Meijers-Heijboer и соавт. провели сравнение различных способов профилактики. В проспективном исследовании 139 носителей BRCA1/2-мутаций в первые 3 года наблюдения РМЖ диагностирован у 8 (12,7%) пациенток из 63 в группе динамического наблюдение и ни в одном случае (0%) из 76 носителей мутаций BRCA1/2, которые выбрали профилактическую операцию [47].

Важное значение хирургического метода профилактики у носителей мутаций генов BRCA 1/2 подтверждается высокой частотой обнаружения предраковых изменений и рака in situ в удаленных органах [52]. В исследовании С. Портного и соавт. выполнено 18 профилактических операций носителям мутаций BRCA1/2. По данным гистологического анализа, в клинически «здоровой» молочной железе протоковый рак in situ с микроинвазией наблюдался в 6% случаев, дольковый рак in situ — в 6%, протоковая или дольковая атипическая гиперплазия — в 11%, пролиферативные формы мастопатии без атипии — в 33% [53]. X. Pinell-White и соавт. [54] исследовали 446 пациенток, которым в период с 2002 по 2012 г. была выполнена радикальная мастэктомия, а 174 (39%) — профилактическая мастэктомия. Случайные контралатеральные раки были обнаружены у 4% женщин, которым была проведена профилактическая мастэктомия, дольковая карцинома in situ — у 2,3%, атипичная гиперплазия — у 11,6% [55].

РЕКОНСТРУКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ: «ЭФФЕКТ ЗАВЕРШЕНИЯ» ЛЕЧЕНИЯ

Реконструкция груди является важной частью лечения пациенток с РМЖ, поскольку грудь является символом женственности, а мастэктомия может привести к психологическому, сексуальному и эмоциональному расстройству с ассоциированным эстетически неприятным внешним видом.

Цель реконструкции груди после мастэктомии — воссоздать образ молочной железы максимально натуральным: достижение хорошего эстетического результата будет способствовать восстановлению душевного комфорта у женщин с РМЖ. Реконструкция груди имеет также важные психосексуальные преимущества: только после нее многие пациентки сообщают об «эффекте завершения» лечения рака и отмечают отсутствие негативных эмоций каждый раз при смене одежды.

В крупном исследовании A. Geiger и соавт. [56] 86,5% женщин из 519, которым была выполнена профилактическая мастэктомия с реконструкцией, были удовлетворены эстетическим результатом проведенной операции, 76,3% сообщили о повышении качества жизни. По данным X. Pinell-White и соавт. [54], женщины, которым выполнена профилактическая двусторонняя мастэктомия, выбирают способ реконструкции с помощью имплантатов (60,9 против 17,3%).

Данные многих исследований, проводимых в странах Европы и США, демонстрируют, что большинство женщин-носителей мутации BRCA1/2, которые перенесли одностороннюю и двустороннюю превентивную мастэктомию, были удовлетворены своим выбором, довольны качеством жизни (76%) и в меньшей степени испытывали тревогу по поводу возможности заболеть раком в будущем [44].

По некоторым данным, большинство пациенток удовлетворены результатами и сообщают о высоком психосоциальном и сексуальном благополучии, а также эстетическом удовлетворении вследствие реконструкции груди после профилактической мастэктомии, которое со временем существенно не изменяется [54]. Результаты исследования Е. Hwang [57] обнадеживают тем, что опрошенные женщины хорошо себя чувствуют независимо от выбранной ими операции. Профилактическая мастэктомия не была связана с ухудшением физического или сексуального состояния, но в то же время психосоциальное благополучие было статистически лучше у женщин, которым была проведена профилактическая мастэктомия с реконструктивным компонентом. S. Koslow и соавт. [58] в исследовании, которое оценивало постхирургические результаты с помощью опросника качества жизни BREAST-Q, было установлено, что среди женщин, которым была выполнена реконструкция с помощью эндопротезов, удовлетворение окончательным результатом было выше, чем у женщин, которым проведена только мастэктомия, но это касалось лишь оценки психосоциальных, физических параметров, а сексуальное благополучие было сходным между двумя хирургическими группами.

Из группы 1000 пациентов, получавших лечение в Европейском институте онкологии в Милане, 414 оценивались с эстетической точки зрения с использованием 10-балльной шкалы (1 — худшие, 10 — лучшие результаты). Используя специально разработанную анкету пациентов, исследователи в Милане изучили влияние профилактической мастэктомии на глобальное качество жизни. Были оценены несколько ключевых областей, включая эмоциональный статус, уровни беспокойства, сексуальную функцию и образ тела среди группы хорошо образованных женщин со средним возрастом 46 лет. Женщины, которые прошли профилактическую мастэктомию, чувствовали себя более комфортно, по сравнению с женщинами, у которых была реконструкция сосково-ареолярного комплекса после кожесохраняющей мастэктомии. Чувство телесного повреждения было значительно меньше, а удовлетворение косметическими результатами — значительно выше у пациентов с профилактической мастэктомией, однако присутствовал страх рецидива из-за сохранения сосково-ареолярного комплекса [59].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вопросы ранней диагностики и профилактики BRCA1/2-ассоциированного РМЖ являются актуальными для современной медицины. Клинические и морфологические особенности наследственного рака молочной железы требуют детального подхода к ведению больных. Хирургическая профилактика рекомендуется как наиболее эффективный способ снижения риска развития заболевания. Большое значение имеет реконструктивный компонент для достижения эстетического результата, повышения качества жизни, физической активности и психологического равновесия пациенток.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

УЧАСТИЕ АВТОРОВ

Гатуева Ф.С. — сбор материала, анализ данных, написание текста; Любченко Л.Н. — концепция, дизайн исследования, редактирование; Малыгин С.Е. — концепция, дизайн исследования, редактирование. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.