Выявления эрозивных изменений суставов кистей и стоп при ревматоидном артрите: сравнение ультразвукового и рентгенографического методов

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

В настоящее время визуализация выходит на новый этап не только в диагностике ревматических заболеваний, но и в оценке их течения и прогноза. Высокоточные методики, используемые в современных медицинских приборах, позволяют оценить не только структуру объекта, но и динамическое изображение, что может дать дополнительную информацию для выявления заболевания на ранних и доклинических стадиях [1–3].

Выявление костных эрозий при ревматоидном артрите имеет решающее значение для определения стратегии лечения, поскольку структурные повреждения играют важную роль в диагностике и указывают на неблагоприятные исходы [4]. В настоящее время золотым стандартом для визуализации и количественной оценки костных поражений у пациентов с ревматоидным артритом считается рентгенография [5], а стандартным методом оценки структурных поражений при ревматоидном артрите — модифицированная оценка Шарпа/ван дер Хейде (Van der Heijde Sharp score, SHS) [6].

Согласно рекомендациям Европейского альянса ассоциаций ревматологов (European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR) по использованию визуализации суставов в клиническом лечении ревматоидного артрита, рентгенография должна использоваться в качестве инструмента визуализации первого выбора для выявления повреждений суставов (костных эрозий и сужения суставных щелей) [7].

Как известно, чувствительность рентгенографии в выявлении эрозий костей ниже, чем других методов визуализации, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография, особенно на ранних стадиях заболевания [8–12], открывающих новые возможности для неинвазивной и безопасной диагностики.

Высокие трудоёмкость и стоимость МРТ обусловливают предпочтительность УЗИ [9] — доступного и относительно недорогого, без ионизирующего излучения метода исследования, который используется для оценки состояния практически всех суставов за одно обследование. УЗИ суставов позволяет оценить не только синовит и поражения периартикулярных тканей, но и структурные повреждения суставной поверхности, например, выявить эрозивные изменения. Согласно результатам ряда исследований, УЗИ позволяет выявить больше эрозий, чем рентгенография, и обладает более высокой чувствительностью и специфичностью [13]. Существует несколько качественных и полуколичественных систем УЗ-оценки [14–19], но до сих пор нет общепринятой стандартизации метода. УЗИ является привлекательным методом для оценки костных эрозий, особенно при раннем ревматоидном артрите, когда возможности рентгенографии низкочувствительны [9, 20, 21].

Обнаружение костных эрозий с помощью УЗИ имеет не только диагностическое значение, но и предсказывает развитие ревматоидного артрита при недифференцированном артрите у лиц с антителами к циклическому цитруллиновому пептиду, а также предшествует появлению структурных изменений на рентгенограммах у больных ревматоидным артритом [22], при этом костные эрозии на рентгенограммах редко обнаруживаются в позитивной по антителам к циклическому цитруллиновому пептиду группе и не предсказывают развитие ревматоидного артрита.

На данный момент времени в мировой литературе недостаточно исследований, которые сравнивали бы методы визуализации при оценке деструктивных изменений в суставах, а опубликованные источники содержат неоднозначные данные о сравнении двух методов. Так, в исследовании J. Grosse и соавт. [22] показано, что при УЗ-оценке суставов у пациентов с ревматоидным артритом выявлено в 2 раза больше эрозий суставов, чем при рентгенографии (оценка по шкале SHS). А выводы авторов одной из недавних работ, что УЗИ и рентгенография эрозий хорошо согласуются и что УЗИ играет вспомогательную роль в оценке деструктивного процесса [23], послужили основанием к проведению нашего исследования.

Цель исследования — изучить возможности УЗИ в визуализации деструктивных изменений при ревматоидном артрите по сравнению с золотым стандартом — рентгенографией.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное наблюдательное одноцентровое исследование пациентов с ревматоидным артритом на предмет сопоставления двух методов (рентгенографии и УЗИ) в выявлении эрозий суставных поверхностей.

Критерии соответствия

Критерии включения: достоверный ревматоидный артрит в соответствии с классификационным критериям РА (ACR/EULAR 2010); возраст от 18 лет; высокая или умеренная активность заболевания на момент включения (SDAI ≥11, припухших и болезненных суставов ≥3 + скорость оседания эритроцитов (Вестергрен) ≥28 мм/ч либо содержание С-реактивного белка ≥10 мг/л).

Критерии исключения: активный туберкулёз, положительная проба Манту (папула ≥5 мм) и/или наличие подозрительных на активный туберкулёзный процесс рентгенологических изменений в лёгких в сочетании с положительным Диаскинтестом или квантифероновым тестом; наличие вирусного гепатита В, инфицированность вирусом гепатита В; наличие онкологических заболеваний в течение последних 10 лет; демиелинизирующие заболевания нервной системы; тяжёлая сердечная недостаточность; активная бактериальная или вирусная инфекция; аллергическая реакция на белковые препараты в анамнезе; беременность или кормление грудью.

Условия проведения

Исследование проведено с участием пациентов с ревматоидным артритом, которые длительно наблюдались и лечились в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» (ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой) [24].

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с 2015 по 2022 год.

Описание медицинского вмешательства

УЗИ проводилось на аппаратах Logiq 9 (GE, США) и MyLabTwice (ESAOTE, Италия) с использованием мультичастотного линейнего датчика (10–18 MГц) с техникой энергетического допплера, параметры которого были адаптированы для регистрации низкоскоростных потоков (PRF 300–600 Гц, низкий фильтр, динамический диапазон 20–40 дБ). В процессе наблюдения оценивалось 7 суставных зон кистей и стоп клинически доминирующей стороны (запястья, II и III пястно-фаланговые, II и III проксимальные межфаланговые, II и V плюснефаланговые суставы).

Ультразвуковыми признаками деструктивных изменений (эрозий), согласно критериям международной сети по улучшению оценки результатов в ревматологии (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials, OMERACT), являлось углубление костного контура, визуализируемое в двух перпендикулярных срезах, шириной более 2 мм и глубиной более 1 мм [25]. Оценка деструкции проводилась с помощью бинарной системы счёта (есть/нет) на каждый исследуемый сустав (количество суставов с эрозиями) в трёх точках: на момент включения в исследование, через 12 месяцев терапии и спустя 4 года наблюдения. Использовался также динамический (количественный и качественный) показатель нарастания количества суставов с эрозиями. Для количественной оценки рентгенологических изменений использовали метод Шарпа (Sharp) в модификации ван дер Хейде (van der Heijde) до, через 12 месяцев, а также спустя 4 года от начала терапии [6].

Для сопоставления двух методов оценки деструктивных изменений использована оценка идентичных суставных зон с подсчётом количества суставов с эрозиями по данным рентгенографии и УЗИ с целью нивелировать особенности УЗ-визуализации и рентгенографической оценки (в первую очередь преимущества УЗ-метода в оценке суставов, где УЗ-доступ возможен с трёх сторон, например II и V пястно-фаланговые суставы, и преимущества рентгенографии во внутрисуставной оценке).

Для изучения возможности использования УЗИ для диагностики эрозивных изменений при ревматоидном артрите оба метода проводились одновременно и сравнивались на всех этапах наблюдения.

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Stаtistica 8.0 (StatSoft, США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна–Уитни, результаты представлены в виде медианы (Ме) [25-го; 75-го перцентиля]. Для графического сравнения результатов, полученных разными методами, применяли метод Блэнда–Альтмана. Различия считались статистически значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Общая характеристика пациентов с ревматоидным артритом, включённых в исследование (n=76), представлена в динамическом наблюдении в табл. 1.

Основные результаты исследования

По данным рентгенографии кистей и стоп, эрозии выявлены у 30% пациентов до начала лечения, у 39% через год от начала терапии и у 66% в конце исследования, по данным УЗИ — у 50, 75 и 71% соответственно. Медиана количества суставов с эрозиями, выявленных при УЗИ, была выше, чем при рентгенографии, с постепенным нарастанием изменений в процессе наблюдения (см. табл. 1).

 

Таблица 1

Общая характеристика пациентов с ревматоидным артритом (n=76), Ме [25; 75]

Параметры	На момент включения	Через 1 год	Через 4 года
Возраст, лет	53,5 [44, 0; 61, 5]	-	-
Длительность заболевания, мес	6,0 [4, 0; 16, 5]	-	-
Число припухших суставов	7 [5; 11, 5]	0 [0, 0; 2, 0]	0,5 [0, 0; 3, 0]
Число болезненных суставов	9,5 [5, 0; 14, 5]	1,0 [0, 0; 3, 5]	3,5 [0, 0; 6, 5]
DAS28	5,53 [4, 54; 6, 15]	2,64 [1, 98; 3, 92]	3,61 [2, 64; 4, 79]
SDAI	28,5 [19, 38; 40, 14]	4,52 [1, 7; 11, 63]	9,68 [3, 59; 18, 29]
CDAI	26,25 [17, 25; 36, 5]	4,0 [1, 5; 11, 0]	9,0 [3, 35; 17, 95]
СОЭ, мм/ч	34,5 [8, 5; 50]	10,0 [4, 0; 24, 0]	20,0 [12, 0; 34, 0]
СРБ, мг/л	11,4 [1, 1; 35, 4]	2,5 [0, 2; 6, 1]	2,8 [1, 15; 7, 35]
РФ(+), n	66 (87%)	-	-
АЦЦП(+), n	63 (83%)	-	-
Доля пациентов с Rg-эрозиями по счёту Шарп, %	47	53	66
Доля пациентов с Rg-эрозиями в исследуемых суставах, %	30	39	58
Число суставов с эрозиями по данным УЗИ	0,5 [0, 0; 1, 0]	2,0 [0, 5; 3, 0]	2,5 [0, 0; 6, 0]
Число суставов с эрозиями по данным рентгенографии	0,0 [0, 0; 1, 0]	0,0 [0, 0; 1, 0]	1,0 [0, 0; 3, 0]

Примечание. DAS-28 (Disease Activity Score-28) — индекс воспалительной активности ревматоидного артрита; SDAI (Simplified Disease Activity Index) — упрощённая формула расчёта активности ревматоидного артрита; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; РФ(+) — положительный тест на ревматоидный фактор; АЦЦП(+) — положительный тест на антитела к циклическому цитруллиновому пептиду; Rg/УЗ — рентгенографическое/ультразвуковое исследование.

Изучение связи двух методов на трёх этапах исследования показало слабую степень связи между абсолютными значениями количества суставов с эрозиями, оценёнными с помощью УЗИ и рентгенографии (r=0,36; р=0,001) до лечения: у 15 пациентов с УЗ-эрозиями они не были выявлены при рентгенографии (всего выявлено 38 пациентов с эрозиями по данным УЗИ и 23 пациента с эрозиями по данным рентгенографии). Через год после лечения корреляция также была слабой (r=0,29; р=0,01), спустя 4 года наблюдения — стала более явной (r=0,502; p=0,001).

 

Рис. 1. Зависимость разницы значений количества суставов с эрозиями, измеренного ультразвуковым и рентгенологическим методом, от среднего значения. Диаграммы Блэнда–Альтмана: при включении в исследование (до начала лечения), через год от начала лечения и в конце исследования.

 

Нами проанализирована согласованность результатов измерений, полученных разными методами. Метод Блэнда–Альтмана продемонстрировал зависимость разницы между УЗ- и рентгенографическими результатами от среднего количества суставов с эрозиями, полученного двумя методами (рис. 1). Все графики были построены в стандартизированном диапазоне ±1,96 стандартных отклонений, указывающих на ожидаемый разброс различий между двумя измерениями.

Нижний и верхний пределы согласованности в первой точке составили -2,55 и 1,79 соответственно, смещение -0,38 — для рентгенографии. При корреляционном анализе отмечена зависимость разницы показателей от среднего их значения по двум методам (рис. 2). Через год наблюдения (вторая точка) пределы согласованности увеличились (-4,18 нижний и 1,89 верхний), смещение также стало значительнее (-1,15). Зависимость разницы показателей от среднего их значения также была статистически значимой (см. рис. 2). Спустя 4 года наблюдения (третья точка) вышеизложенные тенденции сохранялись: нижний и верхний пределы согласованности составили -4,17 и 1,98 соответственно, смещение было значимым (-1,09), также выявлялась статистически значимая связь разницы показателей от их среднего значения (см. рис. 2).

 

Рис. 2. Зависимость разницы значений количества суставов с эрозиями, измеренного ультразвуковым и рентгенологическим методом, от среднего значения двух методов определения эрозий: при включении в исследование (до начала лечения), через год от начала лечения и в конце исследования.

 

Таким образом, несмотря на наличие слабоумеренной корреляционной связи между УЗ- и рентгенологическим методами, при анализе Блэнда–Альтмана выявляется систематическое расхождение вследствие значимого отклонения абсолютных значений, результаты частично выходят за пределы двух стандартных отклонений, отмечается статистически значимая связь разницы показателей и их среднего значения.

Учитывая отсутствие согласованности между двумя методами в одной точке и более частое выявление УЗ-эрозий, было проанализировано соответствие между УЗИ и рентгенографией в разные сроки наблюдения. Поскольку УЗ-эрозии выявлялись раньше и чаще, чем рентгенографические, УЗ-метод в начале наблюдения и через год после лечения (первая и вторая точки) сравнивался с результатами рентгенографии через 4 года наблюдения (третья точка). При сопоставлении результатов УЗИ в первой точке и рентгенографии — в третьей выявлена умеренная корреляционная связь между количеством суставов с эрозиями, оценёнными двумя методами (r=0,46; p=0,001). Среднее отклонение результатов рентгенографии в сравнении с УЗИ составило -0,13, нижний диапазон — -2,49, верхний — 2,23 (рис. 3, а). Коэффициент корреляции составил 0,014 (р=0,9), 5% показателей не входили в интервал двух стандартных отклонений (см. рис. 3, б).

 

Рис. 3. Зависимость разницы значений количества суставов с эрозиями, измеренного ультразвуковым методом на начале наблюдения и рентгенологическим методом на момент окончания наблюдения, от среднего значения: а — диаграмма Блэнда–Альтмана; б — диаграмма рассеяния.

 

Аналогичный анализ был проведён при сравнении результатов УЗ-метода через 1 год наблюдения и рентгенографии в конце срока наблюдения. Имелась умеренная статистически значимая зависимость между двумя изменениями (r=0,31; p=0,006). Анализ Блэнда–Альтмана показал отклонение результатов -1,07, при нижнем диапазоне -3,94 и верхнем 1,8. Коэффициент корреляции составил -0,35 (p=0,0015; r²=0,13); 4% показателей не попали в пределы двух стандартных отклонений.

Анализ Блэнда–Альтмана показал минимальное расхождение результатов при сопоставлении УЗИ в первой точке и рентгенографии — в третьей. Средняя разница между обоими измерениями составляет -0,13, только 5% показателей не входят в интервал двух стандартных отклонений и не выявлено зависимости измеренной разницы от среднего значения показателей количества суставов с эрозиями. Только высокие границы согласованности не позволяют заключить 100% эквивалентность двух методов, что, возможно, связано с имеющимися ограничениями.

Сопоставление результатов второй и третьей точки выявило значимое систематическое расхождение.

Таким образом, УЗИ не является эквивалентом рентгенологического метода обнаружение эрозивных изменений суставов кистей и стоп, но сопоставимо с обнаружением рентгенологических эрозий спустя 4 года наблюдения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Нами проведена сравнительная оценка результатов измерения деструктивных изменений в суставах кистей и стоп по данным УЗИ и рентгенографии у пациентов с небольшой (медиана 6 месяцев) длительностью заболевания. Всего у 1/3 пациентов на момент их включения в исследование эрозии выявлялись при рентгенографии, что позволило адекватно проследить нарастание деструктивных изменений за 4 года наблюдения. Золотым стандартом обнаружения деструктивных изменений является рентгенография, несмотря на исключение её из классификационных критериев ревматоидного артрита 2010 года [26]. Это обусловлено отсроченным, как показало и наше исследование, появлением эрозий, отсутствие которых на ранних стадиях не позволит осуществить раннюю диагностику ревматоидного артрита. Исключением являются пациенты, у которых подозревается длительное, но неактивное заболевание, которое может быть классифицировано как не ревматоидный артрит, и наличие типичных эрозий позволило бы установить правильный диагноз [27]. Необходимо также подчеркнуть, что выявление эрозивных изменений на ранних стадиях является прогностически неблагоприятным фактором [4, 8, 11, 19], в связи с чем поиск методов раннего и доступного выявления эрозий при ревматоидном артрите продолжается [28–30].

Полученные нами данные позволяют говорить о значимости УЗИ как предикторного метода в оценке деструктивных изменений, имея в виду наибольшую согласованность методов при наличии 4-летнего интервала между ними. Отсутствие согласованности при одномоментном использовании можно объяснить наличием ограничений (например, частичной доступностью УЗ-оценки костного контура внутрисуставной локализации, субъективностью метода, исследованием ограниченного количества суставов). Нами отмечено, что выявление УЗ-эрозий происходит значительно раньше по сравнению с рентгенологическим обследованием и гипотетически составляет не менее 4 лет.

Раннее выявление эрозий с помощью УЗИ описано в ряде работ, сравнивающих методы визуализации с одномоментной оценкой в каждом суставе. В одном из последних обзоров проведён анализ чувствительности и специфичности УЗИ опорно-двигательного аппарата с целью выявления синовита и ранних эрозивных изменений в мелких суставах при ревматоидном артрите. В представленной подборке чувствительность и специфичность УЗИ для выявления ранней эрозии костей составила 58% и 94% соответственно, в том числе представлено более раннее выявление эрозивных изменений по данным УЗИ в сравнении с рентгенографией [9].

Сравнение двух методов выявления эрозивных изменений проводилось с помощью корреляционного анализа (каппа-тест) в нескольких работах зарубежных авторов, где было показано, что определяемая степень согласованности не была высокой (от 0,59 до 0,74) [11, 13]. Наша работа выявила схожие данные и привела к выводу, что УЗИ является эффективным и более ранним методом обнаружения эрозий, при этом статистическое расхождение двух методов было минимальным на момент включения в исследование и увеличивалось в процессе наблюдения (от -0,38 при включении в исследование до -1,15), что свидетельствует о более частом УЗ-выявлении деструктивных изменений при увеличении длительности заболевания.

Схожие результаты показали U.M. Dоhn и соавт. [31]: по результатам исследования, в доступных областях УЗИ также обладает высокой точностью в выявлении и оценке эрозии у больных ревматоидным артритом. Интересна также работа R.H. Mohammed и соавт. [32] по сравнению возможностей УЗИ и рентгенографии в диагностике раннего ревматоидного артрита: из 720 суставов кистей, обследованных с помощью УЗИ, эрозии обнаружены в 23 (3%) суставах у 7 (18%) пациентов по сравнению с рентгенографией, где эрозии были обнаружены в 7 (1%) суставах кистей у 3 (8%) пациентов. Таким образом, количество суставов кистей с эрозиями по данным УЗИ было в 3,28 раза больше, чем количество, обнаруженное на рентгенограммах. По аналогии, количество пациентов с эрозиями в суставах кистей по данным УЗИ было в 2,33 раза больше, чем количество, обнаруженное на рентгенограммах. Эти различия были статистически значимыми.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами не получено доказательств эквивалентности УЗИ и рентгенографии в выявлении эрозий в суставах кистей и стоп, однако показано, что УЗИ позволяет лучше выявлять раннее прогрессирование процесса. С увеличением времени наблюдения связь изменений, обнаруживаемых при УЗИ и рентгенографии, становится более значимой, но клиническая ценность столь позднего выявления эрозий при ревматоидном артрите сомнительна.

Обнаруженная отсроченная согласованность рентгеновского и ультразвукового выявления эрозий имеет большое значение в дальнейшей валидации и клиническом внедрении УЗИ для выявления деструктивного артрита у пациентов с ранними стадиями ревматоидного артрита.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.В. Смирнов — общая концепция, поисково-аналитическая работа, обработка и обсуждение результатов исследования, написание текста статьи, рентгенологическая оценка; О.Г. Алексеева — поисково-аналитическая работа, обработка и обсуждение результатов исследования, участие в наборе и ведении пациентов, ультразвуковое обследование; С.И. Глухова — статистическая обработка и обсуждение результатов исследования; М.В. Северинова — участие в ультразвуковом исследовании и заполнении тематических карт; Е.Л. Насонов — общая концепция и поисково-аналитическая работа; А.В. Волков — поисково-аналитическая работа, обработка и обсуждение результатов исследования, написание текста статьи и редактирование. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (протокол № 25 от 03.12.2015; протокол № 11 от 18.06.2020). Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие на участие в обследовании.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. A.V. Smirnov — general concept, search and analytical work, processing and discussion of research results, writing the text of the article, X-ray evaluation; O.G. Alekseeva — search and analytical work, processing and discussion of research results, participation in recruitment and management of patients, ultrasound examination; S.I. Glukhova — statistical processing and discussion of the results of the study; M.V. Severinova — participation in ultrasound examination and filling out thematic maps; E.L. Nasonov — general concept and search and analytical work; A.V. Volkov — search and analytical work and processing and discussion of research results and writing the text of the article and editing. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Ethics approval. The study was approved by the Local Ethics Committee of V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology, in accordance with the protocols No. 25 of 12/03/2015 and No. 11 of 06/18/2020. All participants in the study provided voluntary informed consent in order to participate in the research.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

Ольга Геннадьевна Алексеева

Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой; Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexeevamma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1852-1798
SPIN-код: 5068-8326

MD, PhD

Россия, 115522, Москва, Каширское ш., д. 34А; 115682, Москва, Ореховый бульвар д. 28

Александр Викторович Смирнов

Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой

Email: smirale@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7418-9369
SPIN-код: 3384-5500

доктор медицинских наук, профессор

Россия, 115522, Москва, Каширское ш., д. 34А

Светлана Ивановна Глухова

Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой

Email: sveglukhova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4285-0869
SPIN-код: 3151-2282

кандидат физ.-мат. наук

Россия, 115522, Москва, Каширское ш., д. 34А

Мария Викторовна Северинова

Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой

Email: masha-sever@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3444-7682
SPIN-код: 6011-1075
Россия, 115522, Москва, Каширское ш., д. 34А

Евгений Львович Насонов

Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой

Email: nasonov@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360
SPIN-код: 5162-6484
Scopus Author ID: 7102614711

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

Россия, 115522, Москва, Каширское ш., д. 34А

Александр Витальевич Волков

Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой

Email: sandyvlk@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-1784-3699
SPIN-код: 2623-6098

кандидат медицинских наук

Россия, 115522, Москва, Каширское ш., д. 34А

Список литературы

Дополнительные файлы