Синдром FXTAS (тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой)

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Синдром FXTAS (Fragile X Associated Tremor/Ataxia Syndrome) — редкое нейродегенеративное заболевание с поздним началом, которое возникает у носителей мутации в гене FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), расположенном на X-хромосоме, и связано с увеличением повторов CGG (цитозин-гуанин-гуанин) в этом гене [1].

Синдром FXTAS считается редким заболеванием, возможно, из-за недостаточной диагностики данной патологии. В норме количество повторов CGG варьирует от 5 до 54. Увеличение количества тринуклеотидов (>200 повторов CGG) приводит к нарушению синтеза белка FMR1 (полное метилирование гена и потеря функции, связанной с синтезом белка FMR1) и патологии развития нервной системы — синдрому Мартина–Белл или синдрому умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х [2, 3]. Состояние, при котором количество повторов CGG больше нормативных показателей (>55), но не превышает порогового значения (>200 повторов CGG), принято называть премутацией. Премутация может проявляться четырьмя различными профилями нарушений:

1) нарушения развития детского возраста (негрубые отклонения когнитивного развития, расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности);

2) нарушения репродуктивной функции и другие соматические проблемы у женщин (синдром первичной овариальной недостаточности, гипотиреоз);

3) нейродегенеративные нарушения в старческом возрасте (синдром тремора и атаксии, или FXTAS, чаще у мужчин);

4) психоэмоциональные проблемы (депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство) [2].

Синдром FXTAS дебютирует к 50 годам и старше с частотой встречаемости в популяции 1/1000–2000. Синдром FXTAS чаще встречается у мужчин по сравнению с женщинами, что связано с механизмом наследования, так как мужчины имеют только одну X-хромосому, вследствие чего более подвержены мутации. Наличие второй X-хромосомы у женщин компенсирует патологический аллель гена FRM1 [4]. С возрастом вероятность клинического проявления синдрома FXTAS возрастает, что подчёркивает важность мониторинга здоровья носителей патологического аллеля после 50 лет [4].

Патогенез синдрома FXTAS многофакторный. Во-первых, в основе патогенеза FXTAS лежит нейротоксичность вследствие формирующихся некодирующих рибосомальных РНК с удлинёнными последовательностями CGG, которые влияют на функцию различных белков, что вызывает нарушение функции и апоптоз нейронов [5]. Во-вторых, дисфункция митохондрий из-за экспансии CGG приводит к нарушению энергетического обмена в клетках и генерации свободных радикалов. Эти метаболические нарушения могут способствовать нейродегенерации. В-третьих, воспалительные процессы с высоким уровнем воспалительных маркеров у пациентов с FXTAS отрицательно влияют на нейроваскулярное взаимодействие и нейропластичность. К тому же активность определённых генов и белков, участвующих в защите нейронов от стресса, может быть изменена у пациентов с синдромом FXTAS, что способствует увеличению чувствительности нейронов к повреждающим факторам [5–10].

У взрослых клинические проявления FXTAS обычно начинаются после 50 лет, чаще с кинетического тремора, и в дальнейшем присоединяются элементы мозжечковой атаксии [3]. Заболевание проявляется высокой фенотипической вариабельностью, в клинической картине кроме тремора и мозжечковой атаксии можно наблюдать синдром паркинсонизма, глазодвигательные и когнитивные расстройства, а также аффективные изменения, такие как депрессия и тревога [8]. Некоторые пациенты могут предъявлять жалобы на нарушения сна и изменения в эмоциональной сфере [9].

Носители мутации в гене FMR1, расположенном на X-хромосоме, могут иметь сопутствующую цереброваскулярную патологию и другие неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона и другие расстройства, что затрудняет диагностику [11]. Диагностика синдрома FXTAS включает несколько ключевых этапов. Важным аспектом является сбор анамнеза, который позволяет выявить наличие тремора и нарушения координации, в том числе аналогичные симптомы у близких родственников. В семье, где ранее наблюдались случаи синдрома хрупкой Х-хромосомы, вероятность наличия FXTAS у мужчин старшего возраста особенно высока. Подтверждение диагноза требует фрагментного анализа гена FMR1 с целью обнаружения удлинённых последовательностей CGG.

У пациентов с синдромом FXTAS обязательным является проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) для оценки нейродегенеративного процесса головного мозга. Основными диагностическими признаками на МРТ головного мозга являются поражение белого вещества средней ножки мозжечка и уменьшение объёма мозжечка, приводящее к нарушению координации движений; изменения в белом веществе в виде гиперинтенсивных областей в режиме Т2-взвешенных изображений, особенно в области лобных и затылочных долей; атрофические изменения в других отделах центральной нервной системы, в частности подкорковых структурах и стволе мозга. Кроме того, характерным является наличие микроструктурных изменений, обнаруживаемых на специальных последовательностях МРТ [12].

На данный момент не существует специфической терапии для синдрома FXTAS. Применяется симптоматическое лечение, направленное на минимизацию клинических проявлений. Важным аспектом лечения является персонифицированная реабилитационная терапия для улучшения моторных навыков и когнитивных функций [13].

Прогноз у пациентов с синдромом FXTAS зависит от множества факторов, включая возраст, в котором поставлен правильный диагноз, степень выраженности симптомов, а также индивидуальные особенности развития заболевания и ответ на лечение. Хотя синдром FXTAS является прогрессирующим расстройством, скорость прогрессирования индивидуальна, и многие пациенты могут поддерживать приемлемое качество жизни в течение многих лет. Со временем, однако, у большинства пациентов происходит ухудшение двигательных функций и когнитивных способностей. Подтверждает диагноз синдрома FXTAS генетическая консультация членов семьи и выявление мутации в гене FMR1.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

О пациенте

Пациент Б., 68 лет, русский, с высшим образованием, поступил на стационарное лечение ГБУЗ Тюменской области «Областная клиническая больница № 1» в феврале 2025 года с жалобами на тремор левой кисти, беспокойство, тревогу и утомляемость.

Анамнез заболевания. Около двух лет назад впервые появился лёгкий непостоянный тремор в руке слева. Со слов пациента, ухудшение состояния началось несколько месяцев назад (18.10.2024), когда он упал, ударился головой (причину падения пациент объяснить не может). За медицинской помощью не обращался. Жена отмечает, что в последнее время стал «заторможен, подозрителен», перестал выходить на улицу, объясняя отсутствием желания.

01.11.2024 утром не смог встать с кровати, закружилась голова, возникла слабость во всём теле, особенно в ногах, упал. В стационаре проведена МРТ головного мозга в диффузионно-взвешенном режиме (Diffusion Weight Imaging, DWI): симметричное повышение сигнала от кортикомедуллярного перехода больших полушарий головного мозга, волокон мозолистого тела, вещества средних ножек мозжечка (рис. 1).

 

Рис. 1. Симметричная DWI-гиперинтенcивность на уровне кортикомедуллярной границы с двух сторон в лобных (стрелки) и теменных долях.

 

28.01.2025 консультирован генетиком (исследование экспансии CGG-повторов в гене FMR1): обнаружена предэкспрессия CGG-повторов (96/0). Повышен риск развития синдрома тремора-атаксии.

Анамнез жизни. Ишемическая болезнь сердца. Постинфарктный кардиосклероз с формированием постинфарктной аневризмы (фракция выброса 40%). В 2022 году выполнено стентирование сосудов сердца.

Артериальное давление в течение длительного времени с максимальными показателями 150/90 мм рт.ст. (принимает Юперио, торасемид, бисопролол, аторвастатин, Кардиомагнил).

В 2023 году перенёс туберкулёз лёгких. Длительное время наблюдается с хронической обструктивной болезнью лёгких и сахарным диабетом 2-го типа (принимает эмпаглифлозин).

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Неврологический статус. Общее состояние удовлетворительное. Положение активное. Сознание ясное. Общемозговая симптоматика невыраженная. Глазодвигательные нервы без патологии. Гипомимия. Лицо симметричное. Рефлексы орального автоматизма: хоботковый, ладонно-подбородочный (Маринеску–Радовича) с двух сторон. Мышечная сила в конечностях достаточная, кроме снижения силы в руке слева до 4 баллов. Мышечный тонус в проксимальных и дистальных отделах повышен по экстрапирамидному типу, больше слева. Рефлексы с конечностей D=S высокие. Патологические стопные рефлексы отрицательные. Тремор головы по типу «нет-нет», языка, лёгкий постуральный тремор туловища. Периодические миоклонические подёргивания в левой кисти, девиация туловища при стоянии и ходьбе вправо (синдром «Пизанской башни»). В позе Ромберга отклонение вправо. Пальценосовую пробу выполняет неуверенно из-за кинетического тремора, больше слева. Походка с лёгкой атаксией. Ретропульсия. Поверхностная и глубокая чувствительность сохранена.

Клинический и биохимический анализ крови и ионограмма без особенностей, кроме повышенной до 115 мкмоль/л концентрации креатинина.

Электроэнцефалография (05.02.2025) без признаков пароксизмальной активности.

Осмотр глазного дна (04.02.2025): ангиопатия сетчатки обоих глаз.

МРТ головного мозга (05.02.2025): отмечается диффузное неоднородное повышение МР-сигнала белого вещества головного мозга на Т2- и Т2-FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery) изображениях с распространением на средние мозжечковые ножки и гемисферы мозжечка, с линейно-звёздчатым повышением МР-сигнала в режиме DWI, без признаков рестрикции диффузии. Заключение: «МР-картина соответствует проявлениям нейродегенеративного заболевания (FXTAS). Диффузная церебральная атрофия I стадии» (рис. 2, 3).

 

Рис. 2. Симметричные участки высокого сигнала на T2-взвешенных изображениях на уровне средних мозжечковых ножек.

 

Рис. 3. Гиперинтенсивность в области валика мозолистого тела на серии FLAIR (длинная стрелка), дополнительная находка — участки симметричного перивентрикулярного лейкоареоза вблизи передних рогов (короткие стрелки).

 

Осмотр психологом (05.02.2025). По методике А.Р. Лурия заучено 3 слова из 10, через 40 минут испытуемый воспроизвёл одно слово (норма 5–7 слов). Данные указывают на выраженные нарушения как кратковременной, так и долговременной памяти. Мотивационный компонент памяти снижен. Темп мыслительной деятельности замедлен. Скорость и темп ассоциативного процесса соответствует низкой норме; выявлены нарушения динамики мыслительной деятельности в виде замедления темпа ассоциаций, малоподвижности, инертности мышления.

Умеренные когнитивные нарушения по краткой шкале оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination, MMSE, 24 балла), умеренные нарушения сна по шкале Шпигеля (15 баллов), крайне выраженная астения по субъективной шкале оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI, 20–84%), клинически выраженная тревога по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS, 15 баллов).

Диагноз

На основании анамнеза заболевания, данных неврологического и нейропсихологического осмотра, генетической и инструментальной диагностики выставлен клинический диагноз: «Нейродегенеративное заболевание нервной системы, синдром тремора/атаксии, ассоциированный с синдромом ломкой Х-хромосомы (FXTAS). Лёгкий парез в левой руке. Синдром паркинсонизма. Смешанный (постуральный, кинетический) тремор покоя, больше слева, миоклонии в левой кисти. Лёгкий атаксический синдром. Синдром когнитивных нарушений. Выраженный астенический и тревожный синдромы».

Лечение

На стационарном этапе пациент получал нейрометаболическую терапию: холина альфосцерат, этилметилгидроксипиридина сукцинат, витамины группы В.

Исход и результаты последующего наблюдения

Пациент выписан из стационара на 7-е сутки под наблюдение невролога по месту жительства. В неврологическом статусе без существенной динамики. Рекомендованы когнитивный тренинг, курс метаболической терапии, проведение генетического тестирования кровным родственникам на синдром ломкой Х-хромосомы FXTAS. Повторная госпитализация запланирована через 6–9 месяцев с целью оценки клинической картины и коррекции терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Дифференциальная диагностика синдрома FXTAS представляет собой сложный процесс. Заболевание проявляется высокой фенотипической вариабельностью (тремор, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, глазодвигательные расстройства, психические расстройства). Учитывая недостаточную осведомлённость врачей о данной патологии, пациенты часто наблюдаются с другими диагнозами (эссенциальный тремор, болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия, спиноцеребеллярная атаксия и др.). Лечение синдрома FXTAS в основном симптоматическое, направленное на улучшение координации, улучшение когнитивных функций, снижение аффективных проявлений.

Основными заболеваниями, с которыми необходимо дифференцировать синдром FXTAS, являются болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. Хотя оба состояния могут включать в себя тремор и двигательные нарушения, у пациентов с болезнью Паркинсона обычно наблюдается характерная симметричная ригидность мышц, а также тремор в состоянии покоя, что отсутствует у больных с синдромом FXTAS, к тому же на МРТ у пациентов с болезнью Паркинсона могут наблюдаться другие изменения, такие как потеря дофаминергических нейронов в чёрной субстанции [8, 14, 15]. В отечественной литературе описан единственный клинический случай синдрома FXTAS у мужчины 58 лет в виде комбинации асимметричного инвалидизирующего постурально-кинетического тремора рук, незначительного тремора покоя, умеренной мозжечковой атаксии, асимметричного умеренного дофа-чувствительного синдрома паркинсонизма, лёгких когнитивных нарушений и психотических расстройств. У дочери представленного нами пациента выявлена премутация гена FMR1, у внука — синдром Мартина–Белл. Особенностью клинического случая явилось длительное ошибочное наблюдение пациента с диагнозом болезни Паркинсона, включающее терапию высокими дозами препарата леводопа/карбидопа (250+25 мг, до 6 таблеток в сутки) [3].

При проведении дифференциальной диагностики с демиелинизирующими заболеваниями головного мозга, в частности с рассеянным склерозом, который также может вызывать атаксию и тремор, у нашего пациента не выявлено изменений зрительного восприятия и парестезий, а на МРТ головного мозга отсутствуют очаги демиелинизации в белом веществе [16].

Не менее важным является исключение варианта болезни Хантингтона, которая часто приводит к двигательной дисфункции и когнитивным нарушениям. Болезнь Хантингтона в отличие от синдрома FXTAS имеет чётко выраженные генетические маркеры и включает в себя психиатрические симптомы [17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение синдрома FXTAS является чрезвычайно важным и актуальным для современных научных и медицинских сообществ. Диагностика синдрома FXTAS требует тщательного семейного анамнеза, анализа клинических симптомов, результатов нейровизуализации и проведения генетического исследования. Своевременное генетическое тестирование для выявления мутации в гене FMR1 позволяет обеспечить симптоматическую терапию и реабилитацию, что является важным фактором поддержания качества жизни пациентов с синдромом FXTAS.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Е.С. Остапчук — обзор публикаций по теме статьи, научное редактирование статьи; М.В. Малахов — проведение и описание лучевой диагностики, обзор публикаций по теме статьи; Ю.С. Морозова — описание клинического случая, обзор публикаций по теме статьи; В.В. Кузнецов, С.С. Чиквиладзе — лечение пациента, корректировка рукописной части текста. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Согласие на публикацию. Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациента на публикацию персональных данных, в том числе фотографий (с закрытием лица), в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания 14.02.2025). Объём публикуемых данных с пациентом согласован.

Источники финансирования. Работа выполнена без привлечения внешнего финансирования.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанного с данной публикацией.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе неприменима.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Об авторах

Екатерина Сергеевна Остапчук

Тюменский государственный медицинский университет; Областная клиническая больница № 1, Тюмень

Автор, ответственный за переписку.
Email: ostapchukes2008@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1176-4113
SPIN-код: 6877-6140

канд. мед. наук, доцент

Россия, Тюмень; 625023, Тюмень, ул. Котовского, д. 55, к. 3

Максим Владимирович Малахов

Областная клиническая больница № 1, Тюмень

Email: october27@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4277-5857
Россия, Тюмень

Сона Сосоевна Чиквиладзе

Областная клиническая больница № 1, Тюмень

Email: gvozdikaao@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-7328-0080
Россия, Тюмень

Виталий Викторович Кузнецов

Областная клиническая больница № 1, Тюмень

Email: Vitalij.kuzneczov.1996@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-7721-1682
Россия, Тюмень

Юлия Сергеевна Морозова

Тюменский государственный медицинский университет

Email: dr.slavina@bk.ru
ORCID iD: 0009-0002-4422-4535
Россия, Тюмень

Список литературы

Дополнительные файлы