SYNDROME FXTAS (FRAGILE X ASSOCIATED TREMOR/ATAXIA SYNDROME). CASE REPORT

Full Text

 

ОБОСНОВАНИЕ

Синдром FXTAS (Fragile X Associated Tremor/Ataxia Syndrome) — это нейродегенеративное заболевание, которое возникает у мужчин и женщин, являющихся носителями мутации в гене FMR1, расположенном на X-хромосоме и связано с пролиферацией CGG-повторов в этом гене [1].

Синдром FXTAS обычно проявляется у людей в возрасте старше 50 лет. Основные симптомы включают тремор, нарушение координации движений, когнитивные расстройства, а также аффективные изменения, такие как депрессия и тревога [2]. Некоторые пациенты также могут предъявлять жалобы на нарушения сна и изменения в эмоциональной сфере [3].

Лечение FXTAS в основном симптоматическое, направленное на улучшение координации, улучшение когнитивных функций, снижение аффективных проявлений. Каждый случай индивидуален и подход к лечению должен быть адаптирован в зависимости от конкретных проявлений синдрома и потребностей пациента.

Необходимо отметить важность генетического консультирования, так как именно оно помогает семье понять риск передачи мутации следующему поколению.

Изучение синдрома FXTAS (Fragile X Associated Tremor/Ataxia Syndrome) имеет важные аспекты, касающихся клинической медицины, психологии, генетики и общественного здоровья. Это может быть полезным для разработки генетических тестов и методик ранней диагностики других заболеваний, связанных с нарушением экспрессии в гене FMR1 и аналогов, и как следствие позволит избежать постановку неправильного диагноза. Последующее изучение синдрома FXTAS может открыть новые горизонты в области разработки методов терапии, включая генную терапию или лекарства, направленные на коррекцию нарушений на уровне нейропередачи. Все эти аспекты делают изучение FXTAS чрезвычайно важным и актуальным для современных научных и медицинских сообществ [4].

 

Синдром FXTAS чаще встречается у мужчин по сравнению с женщинами, что связано с механизмом наследования, так как мужчины имеют только одну X-хромосому и, следовательно, более подвержены последствиям мутации. У женщин же из-за наличия двух X-хромосом есть возможность компенсирующего действия нормального гена.

Синдром FXTAS (Fragile X Associated Tremor/Ataxia Syndrome) считается относительно редким заболеванием, однако оно может быть недооценено из-за недостаточной диагностики. Примерно 30% мужчин носителей CGG (цитозин-гуанин-гуанин) повтора (более 200 повторов, в норме количество повторов CGG варьируется от 5 до 44), что приводит к полной метилации гена и потере функции, связанной с синтезом белка FMRP. Развивается синдром FXTAS к возрасту 50 лет и старше с частотой встречаемости в популяции 1 на 1000-2000 мужчин. У женщин, носительниц стандартного алела с промежуточным числом CGG-повторов (от 55 до 200), риск развития синдрома значительно ниже [5]. Исследования показывают, что с увеличением возраста увеличивается вероятность развития синдрома FXTAS, что подчеркивает важность мониторинга здоровья носителей гена с возрастом, особенно после 50 лет [5].

Носители мутации в гене FMR1, расположенном на X-хромосоме, могут иметь сопутствующую цереброваскулярную патологию и другие неврологические заболевания, такие как болезни Паркинсона и другие расстройства, что затрудняет диагностику [6].

Таким образом, важность генетического тестирования для выявления носителей мутации в гене FMR1 позволяет обеспечить более раннюю диагностику, что, в свою очередь, может способствовать более качественной жизни пациентов с синдромом FXTAS [7].

Патогенез синдрома FXTAS многофакторный. Во-первых, в основе патогенеза FXTAS лежит нейротоксичность, из-за формирующихся некодирующих рРНК с удлиненными последовательностями CGG, которые привлекают различные белки, и происходит нарушение клеточных процессов, способствующих апоптозу нейронов [8]. Во- вторых, дисфункция митохондрий из-за связи между экспансией CGG и нарушениями в митохондриальной функции, что приводит к нарушению энергетического обмена в клетках и генерации свободных радикалов. Эти метаболические нарушения могут способствовать нейродегенерации. В-третьих, воспалительные процессы с высоким уровнем воспалительных маркеров у пациентов с FXTAS, отрицательно влияют на нейроваскулярное взаимодействие и нейропластичность. В-четверых, активность определенных генов и белков, участвующих в защите нейронов от стресса, может быть изменена у пациентов с синдромом FXTAS, что способствует увеличению чувствительности нейронов к повреждающим факторам [7, 8, 9].

Диагностика синдрома FXTAS включает несколько ключевых этапов. Во-первых, важным аспектом является сбор анамнеза, который позволяет выявить наличие признаков, таких как тремор и нарушение координации, а также аналогичные симптомы у близких родственников. В семье, где ранее наблюдались случаи синдрома хрупкой Х-хромосомы, вероятность наличия FXTAS у мужчин старшего возраста особенно высока. Обязательное проведение генетического тестирования, которое включает анализ ДНК на присутствие расширенных повторов CGG в гене FMR1.

Обязательное проведение нейровизуализационных методов, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) у пациентов с синдромом FXTAS, для оценки нейродегеративных процессов головного мозга. Основным диагностическим признаком на МРТ головного мозга является поражение белого вещества средней ножки мозжечка и уменьшение объема мозжечка, приводящее к нарушению координации движений; изменения в белом веществе в виде гиперинтенсивных областей на Т2-взвешенных изображениях, включая белые матовые изменения, особенно в области лобных и затылочных долей; атрофические изменения в других отделах центральной нервной системы, таких как подкорковые структуры и ствол мозга. Кроме того, характерным является наличие микроструктурных изменений, которые иногда могут быть видны на более высоких полях разрешения и специальных последовательностях МРТ [10].

Что касается лечения, то на данный момент не существует специфической терапии для лечения синдрома FXTAS. Однако подходы могут включать симптоматическое лечение, направленное на минимизацию клинических проявлений. Важно также учитывать возможность реабилитационной терапии в вид лечебной физической культуры, занятия с логопедом для моторных навыков и улучшении коммуникационных способностей. Психоэмоциональная поддержка полезна для пациентов и их семей, чтобы справиться с психологическими аспектами [11].

Прогноз у пациентов с FXTAS варьирует в зависимости от множества факторов, включая возраст диагностики, степень выраженности симптомов и ответа на лечение. Хотя синдром FXTAS является прогрессирующим расстройством, его проявления могут развиваться медленно, и многие пациенты могут поддерживать приемлемое качество жизни в течение значительного периода времени. Со временем, однако, большинство пациентов испытывают ухудшение двигательных функций и когнитивных способностей. Как правило, регулярное наблюдение у специалистов может помочь в управлении симптомами и поддержании качества жизни [12].

Таким образом, диагностика, лечение и прогноз FXTAS требуют мультидисциплинарного подхода, учитывающего индивидуальные потребности каждого пациента.

 

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Пациент Б. 68 лет, русский с высшим образованием, поступил на стационарное лечение ГБУЗ ТО «ОКБ №1» в феврале 2025 с жалобами на тремор левой кисти, тревожность.

Анамнез заболевания: около 2 лет назад впервые появился легкий непостоянный тремор в руке слева. Со слов пациента ухудшение состояния началось несколько месяцев назад (18.10.2024), когда упал, ударился головой, причину падения пациент объяснить не может. За медицинской помощью не обращался. Жена отмечает, что в последнее время стал «заторможен, подозрительный», перестал выходить на улицу, объясняя отсутствием желания.

01.11.2024 утром не смог встать с кровати, закружилась голова, слабость во всем теле, особенно в ногах, упал. Жена вызвала бригаду скорой помощи. Догоспитально - АД 120/80 мм рт.ст, ЧСС 110 уд в мин, ЧДД 20 в мин. В стационаре проведено МРТ головного мозга - симметричное повышение сигнала в DWI от кортикомедуллярного перехода больших полушарий головного мозга, волокон мозолистого тела, вещества средних ножек мозжечка. Прошел курс терапии, выписан из отделения с рекомендацией консультации генетика.

Консультирован генетиком 28.01.2025 - исследование экспансии CGG - повторов в гене FMR 1 обнаружена предэкспрессия CGG повторов 96/0. Количество повторов 55-200 - предэкспансия. Повышен риск развития синдрома тремора-атаксии.

Госпитализирован в неврологическое отделения ОКБ1.

Анамнез жизни: ИБС. ПИКС от 06.09.2022г. с формированием постинфарктой аневризмы, ФВ 40%. ТБКА со стентированием ПМЖВ от 10.06.2022г. Тромбоз стента ПМЖВ от 25.06.2022г. ТБКА со стентированием ПМЖА от 25.06.2022г.

Артериальное давление в течение длительного времени с максимальными цифрами 150/90 мм.рт.ст., принимает юперио, торасемид, бисопролол, аторвастатин, кардиомагнил.

Стационарное лечение с 26.06.2024 по 03.07.2024 с диагнозом: Артроз левого плечевого сустава. Тендинопатия сухожилий вращательной манжеты. Адгезивный капсулит левого плче. Смешанная контрактура плечевого сустава. Состояние после артроскопической субакромиальной декомпрессии вращающей манжеты плеча от 28.06.24

C 26.12.2023 по 01.04.2024 на стационарном лечении с диагнозом: Инфильтративный туберкулез верхних долей лёгких в фазе рубцевания. Микобактерии туберкулеза (+) CV(+),ГДН: I. Клиническое абациллирование. 

Длительное время наблюдается с ХОБЛ и сахарным диабетом 2 типа, принимает эмпаглифлозин.

 

Неврологический статус: Общее состояние удовлетворительное. Положение активное. Сознание ясное. Общемозговая симптоматика не выраженная. Глазные щели D = S, тремор головы по типу "нет-нет". Зрачковая реакция на свет сохранена. Движения глазных яблок в полном объёме. Страбизма нет. Диплопии нет. Нистагм отсутствует. Лицо симметричное, тремор языка. Рефлексы орального автоматизма: хоботковый, ладонно-подбородочный (Маринеску-Радовичи) с двух сторон. Мышечная сила в руках справа 5 баллов, слева 4 балла. Мышечная сила в ногах достаточная. Мышечный тонус в руках в проксимальных и дистальных отделах повышен по экстрапирамидному типу, больше слева. Мышечный тонус в ногах не изменен. Рефлексы с конечностей, D=S. Патологические стопные рефлексы отрицательные. Легкий постуральный тремор туловища. Периодические миоклонические подергивания в левой кисти, девиация туловища при стоянии и ходьбе вправо (синдром пизанской башни). В позе Ромберга отклонение вправо. Пальце-носовую пробу выполняет неуверенно из-за кинетического тремора, больше слева. Походка с легкой атаксией. Ретропульсия. Поверхностная и глубокая чувствительность сохранена.

Результаты исследований:

ОАК от 04.02.2025: Лейкоциты (WBC) 8,81 10*9/Л; Эритроциты (RBC) 4,52 10*12/Л; Гемоглобин (HGB) 134 Г/Л;  Тромбоциты (PLT) 237 10*9/Л;

 

Биохимический анализ крови и ионограмма без особенностей, кроме повышенного уровня креатинина до 115 мкмоль/л.  

 

5.02.2025. Электроэнцефалография: Биоэлектрическая активность головного мозга относительно организована, ирритативно изменена. Отчётливой межполушарной асимметрии и признаков пароксизмальной активности не выявляется на фоновой записи и при функциональных нагрузках;

04.02.2025 Осмотр глазного дна: ангиопатия сетчатки обоих глаз.

 

МРТ ГМ  5.02.2025 г Отмечается диффузное неоднородное повышение мр-сигнала белого вещества головного мозга в Т2 и Т2_flair с распространением на средние мозжечковые ножки и гемисферы мозжечка, с линейно-звездчатым повышением МР-сигнала в DWI, без признаков рестрикции диффузии. Заключение: МР- картина соответствует проявлениям нейродегенеративного заболевания (FXTAS). Диффузная церебральная атрофия 1 ст (рис1, 2).

 

Осмотр психолога от 05.02.2025.  Охотно идет на сотрудничество Поведенческие реакции адекватно ситуации обследования. Ориентировка во времени и пространстве дифференцирована достаточно. Эмоциональный фон снижен, мимические проявление бедные, поза свободная. Эмоциональный резонанс в общении присутствовал. Голос умеренной громкости, речь на ситуативно — бытовом уровне словарный запас достаточный. Инструкции к тестовым заданиям понимал в полном объеме с первого предъявления, задания выполнял, следуя инструкции. Темп мыслительной деятельности и работоспособности с умеренным снижением к концу встречи. Адекватно реагировал на успех и неудачу в ходе эксперимента, соблюдал правильную социальную дистанцию в отношениях с психологом. Критика по отношению к своим поступкам и действием сохранно. Эмоциональная поддержка и одобряющая обстановка хорошо повлияли на результаты обследования. В процессе встречи испытуемый высказывал жалобы на постоянную одышку, беспокойство, тревогу и утомляемость.

По результатам проведенного обследования получены следующие данные:

Внимание не устойчивое, показатели по результатам проб на внимание соответствуют низкой норме. Психомоторный темп снижен.

В результате исследования выявлены низкие показатели течения мнестической деятельности. По результатам заучивания 10 слов по Лурия составило – 3 слова, через 40 минут испытуемый воспроизвел одно слово (норма 5-7 слов). Данные указывают на выраженные нарушения как кратковременной, так и долговременной памяти.

Мотивационный компонент памяти снижен.

Темп мыслительной деятельности замедлен. Выявлено нарушение операциональной стороны мышления по типу снижение и искажение процесса обобщения и абстрагирования. При выполнении методики «Сходство» испытуемый затруднялся подбирать обобщающие слова. По мере усложнения заданий качество ответов снижалось. Условный смысл предъявленных пословиц и метафор испытуемый объяснить не смог, что свидетельствует о трудности к абстрагированию. В методике "Последовательность сюжетных картинок" не смог установить причинно-следственные связи и составить рассказ. В методике «Исключения предметов» в процессе выполнения задания выявлены ошибки связанные с процессом выделения существенных признаков объекта, анализа и синтеза материала. В методиках «кубики Коса», «складывание картинок» низкие показатели, что указывают на нарушения мышления не только эвристического компонента конструктивного мышления. Скорость и темп ассоциативного процесса соответствовал низкой норме, т.е. выявлены нарушения динамики мыслительной деятельности в виде замедления темпа ассоциаций, малоподвижности, инертности мышления.

Полученные результаты обследования указывают на нарушения всех когнитивных процессов (память, внимание, мышления) до умеренной степени.

Оценка когнитивных функций MMSE – 24 балла данные указывают на умеренные когнитивные нарушения. По шкале сна Шпигеля -15 баллов умеренные нарушения сна. Субъективная оценка астении (MFI-20) — 84% крайне выраженная астения. Госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS —клинически выраженная тревога. Цветовой тест Люшера: проблема сдерживаемой раздражительности. Повышенная утомляемость, перенапряжение контролирующих систем. Большие усилия затрачиваются на сдерживание собственных эмоций раздражения и обиды.

 

На основании анамнеза заболевания, данных неврологического и нейропсихологического осмотра, генетической и инструментальной диагностики, выставлен клинический диагноз: Нейродегенеративное заболевание нервной системы, синдром тремора/атаксии, ассоциированный с синдромом ломкой Х-хромосомы (FXTAS). Тетрапирамидная недостаточность, до легкого пареза в левой руке. Экстрапирамидные нарушения в виде смешанного (постурального, кинетического) тремора покоя больше слева. Легкий атаксический синдром. Синдром когнитивных нарушений. Выраженный астенический и тревожный синдром.  

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Дифференциальная диагностика FXTAS (синдром тремора/атаксии, ассоциированного с Fragile X) представляет собой сложный процесс, в который вовлечены несколько неврологических заболеваний, имеющих схожие симптомы. Важно понимать, что FXTAS проявляется рядом признаков, таких как тремор, атаксия, когнитивные нарушения и изменения на МРТ, что может перекликаться с другими состояниями.

Одним из основных заболеваний, с которым необходимо дифференцировать FXTAS, является болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. Хотя оба состояния могут включать в себя тремор и двигательные нарушения, у пациентов с болезнью Паркинсона обычно наблюдается характерная симметричная ригидность мышц, а также тремор в состоянии покоя, что отсутствует у больных FXTAS. К тому же, на МРТ у пациентов с болезнью Паркинсона могут наблюдаться другие изменения, такие как потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции [13]. 

 

При проведении дифференциальной диагностики с демиелинезирующими заболеваниями головного мозга, в частности рассеянный склероз, который также может вызывать атаксию и тремор, у нашего пациента не выявлено изменения зрительного восприятия и парестезий, так же данные МРТ головного мозга не типичные для этого заболевания с отсутствием очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга [14].

Синдром Кернса-Сейриса также может быть похож на FXTAS в плане мышечных и координационных нарушений. Однако этот синдром обычно сопровождается офтальмоплегией и другими системными проявлениями, более ранним дебютом, которые не являются характерными для FXTAS [15].

Не менее важным является вариант болезни Хантингтона, которая часто приводит к двигательной дисфункции и когнитивным нарушениям. В отличие от FXTAS, болезнь Хантингтона имеет четко выраженные генетические маркеры и также включает в себя психиатрические симптомы, которые не наблюдаются у пациентов с FXTAS [16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диагностика FXTAS требует тщательного анализа симптомов, семейного анамнеза, результатах нейровизуализации и проведения генетических тестов. Учитывая уникальные характеристики FXTAS и его связь с мутацией гена FMR1, правильная диагностика имеет решающее значение для дальнейшего ведения пациента.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Е. С. Остапчук- обзор публикаций по теме статьи, научное редактирование статьи; М. В. Малахов- проведение и описание лучевой диагностики, обзор публикаций по теме статьи; Ю. С. Морозова – описание клинического случая, обзор публикаций по теме статьи; В.В.Кузнецов и С.С.Чиквиладзе- лечение пациента, корректировка рукописной части текста.

 

About the authors

Ekaterina S. Ostapchuk

Regional Clinical Hospital No. 1; Tyumen State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia

Author for correspondence.
Email: ostapchukes2008@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1176-4113
SPIN-code: 6877-6140

MD, PhD (Medicine), head of the Department of neurology, associate professor of the Department of neurology with a course in neurosurgery of the Institute of clinical medicine

Russian Federation, 625023, Tyumen; 625023, Tyumen

Maxim Vladimirovich Malakhov

Regional Clinical Hospital No. 1

Email: october27@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4277-5857

врач лучевой диагностики

Russian Federation, Russia, Tyumen, Kotovskogo, 55

Sona S. Chikviladze

Regional Clinical Hospital No. 1

Email: gvozdikaao@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-7328-0080

MD, neurologist

Russian Federation, 625023, Tyumen, 55 Kotovskogo St.

Vitaly Viktorovich Kuznetsov

Email: Vitalij.kuzneczov.1996@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-7721-1682

Yulia Sergeevna Morozova

Email: dr.slavina@bk.ru
ORCID iD: 0009-0002-4422-4535

References

Supplementary files