Эффективность неоадъювантной химиотерапии перед протонной лучевой терапией опухолей головы и шеи
- Авторы: Незвецкий А.В.1, Незвецкая И.В.1, Удалов Ю.Д.2
-
Учреждения:
- Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии
- Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна
- Выпуск: Том 16, № 2 (2025)
- Страницы: 15-22
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 19.03.2025
- Статья одобрена: 08.04.2025
- Статья опубликована: 01.08.2025
- URL: https://clinpractice.ru/clinpractice/article/view/677303
- DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract677303
- EDN: https://elibrary.ru/IIECLO
- ID: 677303
Цитировать
Аннотация
Обоснование. Злокачественные опухоли головы и шеи представляют собой значимую проблему в современной онкологии, так как занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности населения. По данным Минздрава России, в 2023 году зарегистрировано 674 587 новых случаев злокачественных новообразований, из которых 25 038 составили опухоли головы и шеи. Цель исследования — оценить влияние индукционной лекарственной терапии на результаты лечения пациентов с местнораспространёнными опухолями головы и шеи, получивших лучевое лечение методом протонной терапии, методикой IMPT (протонная терапия с модулированной интенсивностью). Методы. Ретроспективное исследование включало анализ медицинских карт 103 пациентов с опухолями головы и шеи, которые были разделены на две группы: пациенты, получавшие индукционную химиотерапию с последующим проведением протонной химиолучевой терапии (n=50), и пациенты, не получавшие индукционного противоопухолевого лечения до начала протонной химиолучевой терапии (n=53). Для оценки различий между группами пациентов применяли t-тест для независимых выборок. Статистическая значимость различий считалась при уровне p <0,05. Результаты. Среднее время наблюдения за пациентами составило 15,7±7,8 месяца, медиана наблюдения — 13,4 месяца (IQR 11,6–21,6). В группе отслеженных пациентов ни один не прервал планового лечения, терапия завершена в установленный срок. В группе пациентов, получивших индукционную химиотерапию с последующим проведением протонной химиолучевой терапии, средняя общая выживаемость составила 27,65 месяца (95% ДИ 24,46–30,85), тогда как для группы пациентов, не получавших индукционного противоопухолевого лечения до начала протонной химиолучевой терапии, — 27,27 месяца (95% ДИ 22,15–31,72), что являлось статистически незначительным различием (Хи-квадрат 0,776; p=0,378). Оценка выживаемости без прогрессирования показала, что среднее время до прогрессирования в группе индукционной химиотерапии с последующим проведением протонной химиолучевой терапии составило 23,1 месяца (95% ДИ 19,6–26,6) против 21,2 (95% ДИ 16,7–25,7) в группе протонной химиолучевой терапии. Частота лейкопении I степени составила 30% в группе с индукционным химиотерапевтическим лечением против 20,8% в группе без индукционной химиотерапии, частота развития нарушений III степени — 26% и 11,3% соответственно, при этом осложнения III степени были отмечены только в группе пациентов, получавших индукционную химиотерапию (12%). Данные различия являются статистически значимыми (p <0,01). Заключение. Индукционная химиотерапия не улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих протонную химиолучевую терапию.
Ключевые слова
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Злокачественные опухоли головы и шеи представляют собой значимую проблему в современной онкологии, так как занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности населения. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, в 2023 году было зарегистрировано 674 587 новых случаев злокачественных новообразований, из которых 25 038 составили опухоли головы и шеи [1].
Среди современных терапевтических подходов индукционная химиотерапия применяется как этап до радикального лучевого лечения в случаях, когда объём опухолевых масс или распространённость не позволяют обеспечить приемлемое покрытие дозой или значительно повышают риски серьёзных осложнений со стороны неповреждённых тканей. Основной целью индукционной химиотерапии в таком случае является уменьшение размера опухолевых масс и соблюдение дозообъёмных ограничений при проведении дистанционной лучевой терапии.
На сегодняшний день, согласно метаанализу MACH-NC [2], включившему данные 107 исследований с участием 19 805 пациентов, применение индукционной химиотерапии не продемонстрировало значимого улучшения общей выживаемости у пациентов (отношение рисков, ОР, 0,96; 95% доверительный интервал, ДИ, 0,90–1,01). В то же время одновременная химиолучевая терапия показала более выраженный эффект, снижая риск смерти на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,78–0,86). Эти результаты указывают на преимущество одновременной химиолучевой терапии перед индукционным лекарственным лечением в улучшении общей выживаемости пациентов.
В лечении местнораспространённых процессов индукционная химиотерапия неоднократно сравнивалась с сочетанной химиолучевой терапией. Каких-либо убедительных доказательств улучшения результатов не обнаружено, а большинство исследований, посвящённых роли индукционной терапии в лечении опухолей головы и шеи, рассматривают именно фотонную лучевую терапию, тогда как её роль в протонной терапии остаётся неизученной [3].
В мировой литературе имеются данные о том, что протонное облучение подавляет экспрессию факторов, лимфо-, ангиогенеза и иммунной толерантности, способствуя выживанию менее агрессивных клонов опухолевой популяции, но их влияние на биологию опухоли остаётся малоизученным [4, 5]. Поскольку эффективность протонной терапии подтверждена собственными клиническими наблюдениями, остаётся интерес к улучшению долгосрочных результатов эффективности за счёт интенсификации противоопухолевого лекарственного лечения [6].
Цель исследования. Основной целью исследования было провести сравнительный анализ двух групп по ключевым клиническим исходам, включая общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, а также определить влияние индукционной химиотерапии на гематологическую токсичность.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Ретроспективное исследование включало анализ медицинских карт пациентов с опухолями головы и шеи, которые были разделены на две группы: лиц, получавших индукционную химиотерапию с последующим проведением протонной химиолучевой терапии, и лиц без индукционного противоопухолевого лечения до начала протонной химиолучевой терапии.
Медиана наблюдения составила 13,4 месяца (межквартильный размах [interquartile range, IQR] 11,6–21,6). Среднее время наблюдения за пациентами составило 15,7±7,8 месяца. В отобранной для наблюдения группе пациентов ни один не прерывал планового лечения, у каждого терапия была завершена в установленный срок.
Критерии соответствия
Критерии включения. В ретроспективное исследование отобраны пациенты с морфологически подтверждённым плоскоклеточным раком ротоглотки или ротовой полости, местнораспространённой стадии заболевания (III–IVb), с отсутствием признаков отдалённого метастазирования (M0), при отсутствии ранее проведённого лучевого лечения, с удовлетворительным функциональным статусом (0-1 по шкале оценки общего состояния онкологического больного ECOG).
Условия проведения
С января 2019 по декабрь 2024 года протонную лучевую терапию на протонно-циклотронном комплексе ProteusPlus235 (Бельгия) в условиях ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии» Федерального медико-биологического агентства России получили 4049 пациентов. Отбор пациентов проводился с помощью базы данных «Проторегистр-2021», разработанной и зарегистрированной в рамках государственного задания ФМБА России [7].
Описание медицинского вмешательства
Пациенты получали курс протонной лучевой терапии в режиме пятидневного фракционирования с разовой очаговой дозой 2 Гр до суммарных очаговых доз 50–60 Гр на зоны локорегионарного лимфатического коллектора и 66–70 Гр на область первичного опухолевого очага и зон высокого риска. В качестве индукционной лекарственной терапии пациентам проводилась схема химиотерапии доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (Docetaxel + Cisplatin + 5-Fluorouracil, DCF) не менее двух курсов (цикл — 21 день) с последующей оценкой динамики и проведением протонной химиолучевой терапии при отсутствии признаков прогрессирования.
Дозиметрическое планирование протонной терапии проводилось с использованием системы планирования Phillips Рinnacle 3 для лечения на аппарате ProteusPlus235 методикой Pencil Beam Scanning. Различия планов протонной и фотонной терапии в дозиметрическом распределении продемонстрированы на рис. 1.
Рис. 1. Дозиметрическое различие планов протонной (слева) и фотонной (справа) лучевой терапии.
Все пациенты обсуждались на мультидисциплинарном консилиуме, где принималось решение о тактике ведения. Детальные характеристики представлены в табл. 1. Исследуемые группы являлись сопоставимыми по ключевым клиническим характеристикам.
Таблица 1
Сравнительные и количественные характеристики исследуемых групп пациентов, n (%)
Характеристика | ИПХЛТ (n=50) | ПХЛТ (n=53) | Сопоставимость (p-value) |
Пол | |||
• мужской | 36 (72) | 35 (66) | 0,513 |
• женский | 14 (28) | 18 (34) | |
Возраст, лет, среднее±SD | 55,9±10,2 | 55,3±11,9 | 0,804 |
T-стадия | |||
• 2 | 12 | 16 | 0,772 |
• 3 | 16 | 15 | |
• 4 | 22 | 22 | |
N-стадия | |||
• 1 | 38 | 33 | 0,142 |
• 2 | 7 | 16 | |
• 3 | 5 | 4 | |
Стадия AJCC (TNM) | |||
• III | 27 (54) | 25 (52,1) | 0,849 |
• IV | 23 (46) | 23 (47,9) | |
Суммарные очаговые дозы, уровень риска, Гр | |||
• высокий | 66,2±2,1 | 65,8±2,4 | 0,761 |
• средний | 54,0±3,4 | 53,7±3,2 | 0,638 |
• низкий | 50,5±2,9 | 50,2±2,7 | 0,078 |
Тип химиолучевой терапии | |||
• цисплатин | 25 (50) | 28 (52,8) | 0,928 |
• карбоплатин | 25 (50) | 25 (47,2) | |
Топографическая группа | |||
• ротоглотка | 30 (60) | 28 (52,8) | 0,593 |
• ротовая полость | 20 (40) | 25 (47,2) |
Примечание. ИПХЛТ — индукционная химиотерапия с последующим проведением протонной химиолучевой терапии; ПХЛТ — протонная химиолучевая терапия.
Статистический анализ
Для проверки соответствия распределения количественных переменных нормальному в каждой из групп использовался критерий Шапиро–Уилка. Несмотря на отклонение от нормального распределения при оценке доз подведённой лучевой терапии, учитывая диапазон клинически рекомендуемых доз, для анализа использован t-тест для независимых выборок. Статистическая значимость различий считалась при уровне p <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объекты (участники) исследования
Выполнен анализ медицинских карт 103 пациентов с опухолями головы и шеи, которые были разделены на две группы: пациенты, получавшие индукционную химиотерапию с последующим проведением протонной химиолучевой терапии (n=50), и пациенты, не получавшие индукционного противоопухолевого лечения до начала протонной химиолучевой терапии (n=53).
Основные результаты исследования
На первом этапе проведён анализ показателей общей выживаемости исследуемых групп пациентов с использованием метода Каплана–Мейера (рис. 2). В группе пациентов, получивших индукционную химиотерапию, средняя общая выживаемость составила 27,65 месяца (95% ДИ 24,46–30,85), тогда как для группы без индукционной химиотерапии — 27,27 месяца (95% ДИ 22,15–31,72), что являлось статистически незначительным различием (Хи-квадрат 0,776; p=0,378). Медиана общей выживаемости для обеих исследуемых групп не была достигнута ввиду ограниченного срока наблюдения за пациентами.
Рис. 2. График общей выживаемости пациентов исследуемых групп по методу Каплана–Мейера. ИПХЛТ — индукционная химиотерапия с последующим проведением протонной химиолучевой терапии; ПХЛТ — протонная химиолучевая терапия.
Оценка выживаемости без прогрессирования показала, что среднее время до прогрессирования в группе индукционной химиотерапии составило 23,1 месяца (95% ДИ 19,6–26,6) против 21,2 месяца (95% ДИ 16,7–25,7) в группе лечения без индукции. Медиана времени до прогрессирования в группе с индукционным введением химиотерапии составила 26,3 месяца (95% ДИ 18,7–33,9), в группе без индукционного введения — 18,8 месяца (95% ДИ 8,0–29,6). Несмотря на то, что медиана выживаемости без прогрессирования выше в группе с применением индукционной химиотерапии, статистически значимых различий между группами не выявлено (Хи-квадрат 0,293; p=0,589); рис. 3.
Рис. 3. График выживаемости без прогрессирования пациентов исследуемых групп по методу Каплана–Мейера. ИПХЛТ — индукционная химиотерапия с последующим проведением протонной химиолучевой терапии; ПХЛТ — протонная химиолучевая терапия.
Ни один из проанализированных факторов (стадия заболевания, группа исследования, ВПЧ-статус, возраст, тип используемого противоопухолевого препарата) не оказывал значимого статистического влияния на нашей выборке пациентов.
Проведена оценка частоты и степени развития лейкопении: ожидаемо, группа индукционной лекарственной терапии демонстрирует бóльшие частоту и степень выраженности гематологических нарушений (табл. 2).
Таблица 2
Оценка степени развития лейкопении
Группа | Степень лейкопении | Всего, n | |||||||
0 | % | 1 | % | 2 | % | 3 | % | ||
ИПХЛТ | 16 | 32,0 | 15 | 30,0 | 13 | 26,0 | 6 | 12,0 | 50 |
ПХЛТ | 36 | 67,9 | 11 | 20,8 | 6 | 11,3 | 0 | 0,0 | 53 |
Всего | 52 | - | 26 | - | 19 | - | 6 | - | 103 |
Примечание. ИПХЛТ — индукционная химиотерапия с последующим проведением протонной химиолучевой терапии; ПХЛТ — протонная химиолучевая терапия.
Частота лейкопении 1-й степени составила 30% в группе пациентов, получивших индукционную химиотерапию с последующим проведением протонной химиолучевой терапии, против 20,8% в группе пациентов, не получавших индукционного противоопухолевого лечения до начала протонной химиолучевой терапии; частота развития нарушений 3-й степени составила 26% и и 11,3% соответственно; осложнения 3-й степени отмечены только в группе пациентов, получивших индукционную химиотерапию (12%). Данные различия являются статистически значимыми (p <0,01) и подтверждают, что индукционная химиотерапия увеличивает частоту и степень выраженности лейкопении.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наше исследование продемонстрировало, что индукционная химиотерапия не улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих протонную терапию, однако наличие индукционного лечения ассоциировано с большей частотой гематологических нарушений, что, несомненно, приводит к перерывам в лечении, использованию дополнительных ресурсов, а также повышению рисков осложнений. Как следствие, данный подход не должен быть использован в рутинной практике. Эти данные подтверждают тенденцию, отмеченную в мировых публикациях, ныне переложенную на группу протонного лечения.
Ограничения исследования
Исследование имеет ряд ограничений. В первую очередь, это относительно небольшой размер выборки (n=103), что может ограничивать статистическую мощность анализа; также период наблюдения, составивший в среднем 15,7 месяца, может быть недостаточным для оценки долгосрочных эффектов лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рутинное применение индукционной химиотерапии перед протонной химиолучевой терапией не даёт существенного преимущества в общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Дополнительные факторы, имеющие потенциальное влияние на показатели выживаемости пациентов и переносимость лечения (локальная токсичность, объём опухолевых масс, режимы фракционирования), являются предметом наших дальнейших исследований.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вклад авторов. Ю.Д. Удалов — концепция и дизайн исследования; А.В. Незвецкий, И.В. Незвецкая — обработка материала, анализ данных, написание и редактирование текста. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Этическая экспертиза. Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие на лечение.
Источники финансирования. Отсутствуют.
Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.
Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).
Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе неприменима, данные могут быть опубликованы в открытом доступе.
Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.
Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента и научный редактор издания.
Об авторах
Алексей Владимирович Незвецкий
Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии
Автор, ответственный за переписку.
Email: neznaikalexx@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1711-6950
SPIN-код: 3819-9481
Россия, 433507, Димитровград, ул. Курчатова, д. 5в
Ирина Валерьевна Незвецкая
Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии
Email: kozlovaiv@fnkcrio.ru
ORCID iD: 0000-0003-0668-1815
SPIN-код: 2966-3114
Россия, 433507, Димитровград, ул. Курчатова, д. 5в
Юрий Дмитриевич Удалов
Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна
Email: info@fnkcrio.ru
ORCID iD: 0000-0002-9739-8478
SPIN-код: 7016-7538
д-р мед. наук, доцент
Россия, МоскваСписок литературы
- Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна и др. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с. [Malignant neoplasms in Russia in 2023 (morbidity and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, et al. Moscow: P.A. Herzen Moscow Medical Research Institute — branch of the Federal State Budgetary Institution «NMITS of Radiology» of the Ministry of Health of Russia; 2024. 276 р. (In Russ.)]
- Lacas B, Carmel A, Landais C, et al. MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 107 randomized trials and 19,805 patients, on behalf of MACH-NC Group. Radiother Oncol. 2021;156:281–293. doi: 10.1016/j.radonc.2021.01.013
- Machiels JP, René Leemans C, Golusinski W, et al. EHNS Executive Board, ESMO Guidelines Committee, ESTRO Executive Board. Reprint of “Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up”. Oral Oncol. 2021;113:105042. doi: 10.1016/j.oraloncology.2020.105042
- Lupu-Plesu M, Claren A, Martial S, et al. Effects of proton versus photon irradiation on (lymph) angiogenic, inflammatory, proliferative and anti-tumor immune responses in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogenesis. 2017;6(7):e354. doi: 10.1038/oncsis.2017.56
- Huang D, Ding Y, Zhou M, et al. Interleukin-8 mediates resistance to antiangiogenic agent sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer Res. 2010;70(3):1063–1071. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3965
- Удалов Ю.Д., Незвецкий А.В., Данилова Л.А., и др. Анализ результатов протонной лучевой терапии пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи // Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. 2022. Т. 5, № 3. С. 9–17. [Udalov YuD, Nezvetskiy AV, Danilova LA, et al. Analysis of the results of proton radiation therapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Journal of oncology: diagnostic radiology and radiotherapy. 2022;5(3):9–17]. doi: 10.37174/2587-7593-2022-5-3-9-17 EDN: VFVJPL
- Патент РФ № 2021620627/02.04.2021. Удалов Ю.Д., Крючко Д.С., Слобина Е.Л., и др. База данных пациентов, получавших протонную терапию по поводу онкологических заболеваний в системе ФМБА России. [Patent RUS № 2021620627/02.04.2021. Udalov YuD, Kryuchko DS, Slobina EL, et al. Database of patients receiving proton therapy for oncological diseases in the FMBA system of Russia. (In Russ.)] EDN: KGBDVF
Дополнительные файлы
