THE EFFECT OF NEOADJUVANT THERAPY IN THE TREATMENT OF HEAD AND NECK TUMORS USING PROTON RADIATION THERAPY

Full Text

Обоснование

Злокачественные опухоли головы и шеи представляют собой значимую проблему в современной онкологии, так как занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности населения. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2023 году было зарегистрировано 674 587 новых случаев злокачественных новообразований, из которых 25 038 случаев составили опухоли головы и шеи [1].

Среди современных терапевтических подходов индукционная химиотерапия (ИПХТ) применяется как этап до радикального лучевого лечения в случаях, когда объем опухолевых масс или распространенность не позволяют обеспечить приемлемое покрытие дозой или значительно повышают риски серьезных осложнений со стороны нормальных тканей. Основной целью ИПХТ в таком случае является уменьшение размера опухолевых масс и соблюдение дозо-объемных ограничений при проведении дистанционной лучевой терапии (ДЛТ).

На сегодняшний день, согласно метаанализу MACH-NC, включающему данные 107 исследований с участием 19 805 пациентов, применение ИПХТ не продемонстрировало значимого улучшения общей выживаемости у пациентов (HR = 0,96; 95% CI: 0,90–1,01). В то же время одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ) показала более выраженный эффект, снижая риск смерти на 18% (HR = 0,82; 95% CI: 0,78–0,86). Эти результаты указывают на преимущество одновременной ХЛТ перед ИПХТ в улучшении общей выживаемости пациентов [2].

В лечении местнораспространенных процессов индукционная химиотерапия неоднократно сравнивалась с сочетанной ХЛТ. Каких-либо убедительных доказательств улучшения результатов обнаружено не было, а большинство исследований, посвященных роли индукционной терапии в лечении опухолей головы и шеи, рассматривают именно фотонную лучевую терапию, тогда как ее роль в протонной терапии остается неизученной [3].

В мировой литературе имеются данные о том, что протонное облучение подавляет экспрессию факторов, лимфо-, ангиогенеза и иммунной толерантности, способствуя выживанию менее агрессивных клонов опухолевой популяции, но их влияние на биологию опухоли остается малоизученным [4, 5]. Поскольку эффективность протонной терапии подтверждена собственными клиническими наблюдениями, остается интерес к улучшению долгосрочных результатов эффективности за счет интенсификации противоопухолевого лекарственного лечения [6].

Цель исследования: Основной целью исследования было провести сравнительный анализ двух групп по ключевым клиническим исходам, включая общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также определить влияние индукционной ПХТ на гематологическую токсичность.

Методы

Дизайн исследования

Это ретроспективное исследование включало анализ медицинских карт 103 пациентов с опухолями головы и шеи, которые были разделены на две группы: пациенты, получавшие индукционную химиотерапию с последующим проведением протонной химиолучевой терапии (И+ХПЛТ) (n=50), и пациенты, не получавшие индукционного противоопухолевого лечения до начала протонной химиолучевой терапии (ХПЛТ) (n=53). Для оценки различий между группами пациентов применялись t-тесты для независимых выборок. Статистическая значимость различий считалась при уровне p < 0,05.

Критерии соответствия

Объединяющей моделью пациентов являлось наличие морфологически подтвержденного плоскоклеточного рака ротоглотки или ротовой полости, местнораспространенная стадия заболевания (III-IVb), отсутствие признаков отдаленного метастазирования (M0), отсутствие ранее проведенного лучевого лечения, удовлетворительный функциональный статус ECOG 0-1.

 

Рис. 1. Дозиметрическое различие планов протонной (слева) и фотонной (справа) лучевой терапии

Fig. 1. Dosimetric difference between proton (left) and photon (right) radiation therapy plans

 

Условия проведения и продолжительность исследования

С января 2019 г. по декабрь 2024 г. протонную лучевую терапию на протонно-циклотронном комплексе ProteusPlus235 в условиях ФГБУ ФНКЦРиО ФМБА России получили 4049 пациентов. Отбор пациентов проводился с помощью базы данных «Проторегистр-2021», разработанной и зарегистрированной в рамках государственного задания ФМБА России [7].

Описание медицинского вмешательства

Пациенты получали курс протонной лучевой терапии в режиме пятидневного фракционирования РОД 2Гр до СОД 50-60Гр на зоны локо-регионарного лимфатического коллектора и СОД 66-70Гр на область первичного опухолевого очага и зон высокого риска. В качестве индукционной лекарственной терапии пациентам проводилась схема DCF не менее 2 курсов (доцетаксел-цисплатин-фторурацил цикл 21 день), с последующей оценкой динамики и, при отсутствии признаков прогрессирования, проведением протонной химиолучевой терапии.

Дозиметрическое планирование протонной терапии проводилось с использованием системы планирования Phillips Рinnacle 3 для лечения на аппарате ProteusPlus235 методикой Pencil Beam Scanning (PBS).  

Все пациенты обсуждались на мультидисциплинарном консилиуме, где принималось решение о тактике ведения. Детальные характеристики представлены в таблице 1. Исследуемые группы являлись сопоставимыми по ключевым клиническим характеристикам.

 

 

 

 

Таблица 1 / Table 1

Сравнительные и количественные характеристики исследуемых групп пациентов / Comparative and quantitative characteristics of the studied patient groups

Характеристика	И+ПХЛТ (n=50)	ПХЛТ (n=53)	Сопоставимость (p-value)
Пол  n(%)
М	36 (72%)	35 (66%)	p=0.513
Ж	14 (28%)	18 (34%)
Возраст (среднее ± SD)	55.9 ± 10.2 лет	55.3 ± 11.9 лет	p= 0.804
T-стадия
2	12	16	p = 0.772
3	16	15
4	22	22
N-стадия
1	38	33	p=0.142
2	7	16
3	5	4
Стадия AJCC(TNM)
III	27 (54%)	25 (52.1%)	p=0.849
IV	23 (46%)	23 (47.9%)
Суммарные очаговые дозы
High risk	66.2 ± 2.1 (Гр)	65.8 ± 2.4(Гр)	p=0.761
Mid risk	54.0 ± 3.4(Гр)	53.7 ± 3.2(Гр)	p=0.638
Low risk	50.5 ± 2.9(Гр)	50.2 ± 2.7(Гр)	p=0.078
Тип ХЛТ
Цисплатин	25 (50%)	28 (52.8%)	p=0.928
Карбоплатин	25 (50%)	25 (47.2%)
Топографическая группа
Ротоглотка	30 (60%)	28 (52.8%)	p= 0.593
Ротовая полость	20 (40%)	25 (47.2%)

 

Статистический анализ

Медиана наблюдения составила 13,4 месяца (IQR: 11,6–21,6 месяца). Среднее время наблюдения за пациентами составило 15,7 ± 7,8 месяца. В группе отслеженных пациентов ни один не прерывал плановое лечение, терапия завершена в установленный срок. Для оценки различий между группами пациентов применялись t-тесты для независимых выборок. Статистическая значимость различий считалась при уровне p < 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования и основные результаты

На первом этапе проведен анализ показателей общей выживаемости исследуемых групп пациентов с использованием анализа по методу Каплан-Майера (рисунок 2). В группе ИПХЛТ средняя ОВ составила 27,65 месяцев (95% ДИ: 24,46 – 30,85), тогда как для групп ПХЛТ – 27,27 месяцев (95% ДИ: 22,15 – 31,72), что являлось статистически незначительным различием (Хи-квадрат = 0,776, p = 0,378).  Медиана ОВ для обеих исследуемых групп не была достигнута.

 

 

Рис. 2. График общей выживаемости пациентов исследуемых групп по методу Каплан-Майера

Fig. 2. Graph of the overall survival of patients in the study groups using the Kaplan-Mayer method

 

Оценка выживаемости без прогрессирования показала, что среднее время до прогрессирования в группе ИПХЛТ составило 23,1 месяца (95% ДИ: 19,6 – 26,6), против 21,2 месяца (95% ДИ: 16,7 – 25,7) в группе ПХЛТ. Медиана времени до прогрессирования составила в группе ИПХЛТ 26,3 месяца (95% ДИ: 18,7 – 33,9), в группе ПХЛТ – 18,8 месяца (95% ДИ: 8,0 – 29,6). Несмотря на то, что медиана ВБП выше в группе с применением индукционной химиотерапии, статистически значимых различий между группами не выявлено (Хи-квадрат = 0,293, p = 0,589) (рисунок 3).

 

Рис. 3. График выживаемости без прогрессирования исследуемых групп по методу Каплан-Майера

Fig.  3. Progression-free survival schedule of the studied groups according to the Kaplan-Mayer method

 

Ни один из проанализированных факторов (стадия заболевания, группа исследования, ВПЧ-статус, возраст, тип используемого противоопухолевого препарата) не оказывал значимого статистического влияния на нашей выборке пациентов.  

Оценена частота и степень развития лейкопении, ожидаемо, группа индукционной лекарственной терапии демонстрирует большую частоту и степень выраженности гематологических нарушений (см. табл. 2).

Таблица 2 / Table 2

Оценка степени развития лейкопении /

Assessment of the degree of leukopenia development

Группа	Лейкопения степень								Всего
	0	%	1	%	2	%	3	%	n
ИПХЛТ	16	32,0%	15	30,0%	13	26,0%	6	12,0%	50
ПХЛТ	36	67,9%	11	20,8%	6	11,3%	0	0,0%	53
Всего	52		26		19		6		103

 

Частота лейкопении 1-й степени составила 30% в группе ИПХЛТ против 20,8% в группе ПХЛТ, частота развития нарушений 3-й степени – 26% в группе ИПХЛТ и 11,3% в группе ПХЛТ, а осложнения 3 степени были отмечены только в группе ИПХЛТ (12%). Данные различия являются статистически значимыми (p<0.01) и подтверждают, что индукционная химиотерапия увеличивает частоту и степень выраженности лейкопении.

Обсуждение

Наше исследование продемонстрировало, что индукционная химиотерапия не улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих протонную химиолучевую терапию. Однако, наличие индукционного лечения ассоциировано с большей частотой гематологических нарушений, что несомненно приводит к перерывам в лечении, использованию дополнительных ресурсов, а также повышению рисков осложнений. Как следствие, данный подход не должен быть использован в рутинной практике. Эти данные подтверждают тенденцию, отмеченную в мировых публикациях, ныне переложенную на группу протонного лечения.

Исследование имеет ряд ограничений, в первую очередь, это относительно небольшой размер выборки (n=103), что может ограничивать статистическую мощность анализа. Также период наблюдения составил в среднем 15,7 месяцев, что может быть недостаточно для оценки долгосрочных эффектов лечения.

Заключение

Рутинное использование индукционной химиотерапии перед протонной ХЛТ не дает существенного преимущества в общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Дополнительные факторы, имеющие потенциальное влияние на показатели выживаемости пациентов и переносимость лечения – локальная токсичность, объем опухолевых масс, режимы фракционирования, являются предметом наших дальнейших исследований.

About the authors

Alexey Vladimirovich Nezvetskiy

FSBI «Federal Scientific Clinical Center for Medical Radiology and Oncology» of FMBA of Russia, Dimitrovgrad, Russia

Author for correspondence.
Email: neznaikalexx@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1711-6950
SPIN-code: 3819-9481

 Head of the Department of Proton Beam Therapy No. 1 of the FSBI "Federal Scientific Clinical Center for Medical Radiology and Oncology" of FMBA of Russia

Russian Federation, 5b Kurchatov St., Dimitrovgrad, 433507, Russia

Irina Valeryevna Nezvetskaya

FSBI «Federal Scientific Clinical Center for Medical Radiology and Oncology» of FMBA of Russia, Dimitrovgrad, Russia

Email: kozlovaiv@fnkcrio.ru
ORCID iD: 0000-0003-0668-1815
SPIN-code: 2966-3114

Oncologist, Department of Antitumor Drug Therapy, FSBI «Federal Scientific Clinical Center for Medical Radiology and Oncology» of FMBA of Russia, Dimitrovgrad, Russia

Russian Federation, 5b Kurchatov St., Dimitrovgrad, 433507, Russia

Yuri Dmitrievich Dmitrievich

FSBI «Federal Scientific Clinical Center for Medical Radiology and Oncology» of FMBA of Russia, Dimitrovgrad, Russia

Email: info@fnkcrio.ru
ORCID iD: 0000-0002-9739-8478
SPIN-code: 7016-7538

Director General of the Federal State Budgetary Institution "Federal Scientific and Clinical Center for Medical Radiology and Oncology" of the Federal Medical and Biological Agency, Dimitrovgrad, Russia, Doctor of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 5b Kurchatov St., Dimitrovgrad, 433507, Russia

References

Supplementary files