Full Text

 

 

Введение

Микроцистозный макулярный отёк (ММО) представляет собой особую форму ретинальной патологии, характеризующуюся образованием мелких, чётко отграниченных кистозных полостей преимущественно во внутренних слоях сетчатки, с типичной локализацией в зоне внутреннего ядерного слоя (inner nuclear layer, INL) [1]. Эти морфологические изменения выявляются при оптической когерентной томографии (ОКТ) и отражают уникальные нейроретинальные процессы, отличающиеся от классических вазогенных форм макулярного отёка [2].

Впервые феномен микроцистоза был описан J.M. Gelfand и соавт.  у пациентов с рассеянным склерозом (РС), осложнённым невритом зрительного нерва (НЗН) [3]. Однако дальнейшие исследования существенно расширили клинико-нозологические рамки этого состояния, продемонстрировав его присутствие при широком спектре офтальмологических и системных заболеваний, включая неинфекционные оптические нейропатии, диабетическую ретинопатию (ДР), эпиретинальные мембраны (ЭРМ), а также при некоторых нейродегенеративных патологиях центральной нервной системы [4-7].

Принципиально важно, что в отличие от диабетического макулярного отёка (ДМО) и возрастной макулярной дегенерации (ВМД), микроцистоз развивается вне зависимости от выраженных сосудистых или воспалительных компонентов. Это позволяет рассматривать его как самостоятельную клинико-патогенетическую сущность с особыми диагностическими маркерами и потенциально иными терапевтическими подходами.

Несмотря на включение ММО в категорию невазогенных цистоидных макулопатий [8], его патогенез остаётся недостаточно изученным. На сегодняшний день наибольшее внимание привлекают гипотезы, связывающие развитие ММО с ретроградной транссинаптической дегенерацией ганглиозных клеток и нарушением функции клеток Мюллера. Однако взаимосвязь этих механизмов и их вклад в формирование клинической картины требуют дальнейшего фундаментального и клинического анализа [8].

Цель обзора - систематизация современных представлений о ММО, с акцентом на клинические и морфологические характеристики, ассоциации с различными патологическими состояниями и возможные функциональные последствия этого состояния для зрительной функции.

Патогенетические механизмы

На сегодняшний день предложено несколько патогенетических гипотез, объясняющих развитие микроцистозных изменений в макулярной области у пациентов с поражениями зрительного нерва (таблица 1). В отличие от классических форм макулярного отёка, развивающихся при ДР или окклюзии вен сетчатки и обусловленных экстравазацией жидкости через сосудистую стенку, при ММО сосудистый компонент, по-видимому, не играет ведущей роли.

Данные визуализационных методов, в частности ОКТ, подтверждают отсутствие признаков экссудации, что делает сосудистый механизм маловероятным. На первый план выходит нейродегенерация, сопровождающаяся атрофией аксонов, ганглиозных клеток сетчатки и волокон зрительного нерва [9-11]. В настоящее время наибольшее внимание уделяется двум основным патогенетическим механизмам: витреомакулярной тракции и ретроградной транссинаптической дегенерации.

Согласно первой гипотезе, микроцистозные изменения могут формироваться в результате тракционного воздействия со стороны стекловидного тела на ослабленные внутренние слои сетчатки — по типу механизма шизиса. Предполагается, что после гибели ганглиозных клеток сетчатки и уменьшения её толщины формируется патологическое витреомакулярное сцепление, создающее напряжение, достаточное для образования микроскопических разрывов и полостей [12]. Данные, представленные Луханом и соавт., указывают на пространственную корреляцию между зонами витреоретинальной тракции и микроцистозными изменениями INL у пациентов с атрофией зрительного нерва [13]. Однако последующие исследования не смогли подтвердить прямую причинно-следственную связь между этими явлениями [14, 15]. Аналогичные наблюдения у пациентов с глаукомой и эпиретинальными мембранами показывают, что тракционные силы могут усиливать формирование кист, но не являются необходимым условием их возникновения [16].

Наиболее обоснованной на текущем этапе представляется вторая гипотеза — ретроградной транссинаптической дегенерации. Суть её заключается в том, что после гибели ганглиозных клеток и их аксонов происходит вторичная дегенерация постсинаптических элементов, в частности, биполярных нейронов INL. Этот процесс сопровождается образованием интраретинальных полостей, отражающих структурные провалы в результате клеточной утраты. Наблюдения показывают, что изменения в INL, включая её утолщение и формирование кистозных пространств, могут быть ранними признаками прогрессирования ММЭ [17, 18]. Интересные подтверждения этой теории получены у пациентов с одноимённой гемианопсией после хирургического удаления аденомы гипофиза: у них выявлялись локализованные микроцистозные изменения строго в топографически соответствующих зонах ретинальной проекции дефекта поля зрения [19].

Дополнительный патогенетический путь связан с дисфункцией клеток Мюллера. Эти глиальные элементы играют ключевую роль в поддержании водного и ионного гомеостаза в сетчатке, в том числе благодаря экспрессии аквапориновых каналов [20]. Потеря или функциональное нарушение клеток Мюллера может привести к снижению резорбции жидкости и, как следствие, к накоплению жидкости внутри ретинальных слоёв. Подобный механизм был предложен при оптиконевромиелите (ОНМ), где аутоантитела против аквапорина-4 нарушают работу глиоцитов и способствуют образованию микроцист [17]. Сходные процессы отмечаются и при наследственной оптической нейропатии, где митохондриальная дисфункция приводит к метаболической недостаточности клеток Мюллера и нарушению гидродинамического баланса [11].

Не исключается также участие воспалительных механизмов, особенно в контексте РС. INL рассматривается как потенциальная мишень воспаления при данном заболевании, и его структурная вовлечённость может объяснять частое формирование микроцистозных изменений у этой категории пациентов [3, 21]. Важно отметить, что исходная толщина макулярной области у пациентов с РС может служить предиктором возникновения ММО и коррелировать с тяжестью неврологического дефицита; однако при динамическом наблюдении не установлено однозначной связи между наличием ММО и активностью воспалительного процесса [18].

Таким образом, ММО отёк следует рассматривать как мультифакторное явление, развивающееся на фоне нейродегенерации, нарушенного глиального гомеостаза и, возможно, хронического субклинического воспаления. Точное понимание соотношения этих механизмов остаётся важной задачей современной офтальмологической и неврологической науки.

Таблица 1. Патогенетические механизмы микроцистозных изменений макулы при поражениях зрительного нерва.

Механизм	Суть механизма	Источники	Примечание
Нейродегенерация	Атрофия аксонов и ганглиозных клеток сетчатки, ведущая к вторичной дегенерации INL	[9–11]	Основной фоновый механизм
Витреомакулярная тракция	Механическое воздействие стекловидного тела на истончённую сетчатку после гибели ганглиозных клеток; приводит к микрошизису	[12–13], опровергнута в [14–16]	Не доказана причинно-следственная связь
Ретроградная транссинаптическая дегенерация	Вторичная дегенерация постсинаптических биполярных нейронов INL после гибели ганглиозных клеток	[17–19]	Наиболее вероятный основной механизм
Дисфункция клеток Мюллера	Нарушение гомеостаза жидкости и ионов в сетчатке из-за повреждения или дисфункции глиоцитов (вкл. аквапорин-4)	[11, 17, 20]	Подтверждено при ОНМ и наследственных оптикопатиях
Воспалительный механизм (в т.ч. при РС)	INL как мишень воспаления, особенно при рассеянном склерозе (РС); ММО может коррелировать с неврологическим дефицитом	[3, 18, 21]	Нет однозначной связи с активностью воспаления

Примечание: ММО – микроцистозные макулярные изменения; ДР – диабетическая ретинопатия; INL – inner nuclear layer (внутренний ядерный слой сетчатки); ОКТ – оптическая когерентная томография;ОНМ – оптиконевромиелит; РС – рассеянный склероз.

Особенности визуализации

ММО характеризуется наличием гипорефлексирующих, преимущественно околофовеальных микроцист, имеющих дугообразную или серповидную форму, с преимущественной локализацией в нижней части INL. Эти изменения наиболее отчётливо визуализируются с помощью спектральной ОКТ, представляя собой зону локального понижения отражательной способности, соответствующую интраретинальным полостям.

Одним из первых детальных описаний морфологии ММО стали работы B. Wolf и соавт., в которых на высокоразрешающей ОКТ с увеличением были выявлены гиперрефлексирующие включения в нижней трети кистозных структур у пациентов с прогрессирующей атрофией зрительного нерва [11]. Дополнительно, при помощи трёхмерной ОКТ-томографии макулярного профиля (face map) была установлена тенденция к преимущественной локализации псевдокист в верхнем и носовом квадрантах макулы, встречающаяся у 72 % обследованных пациентов. В отличие от этого, J.M. Gelfand и соавт. [3] при обследовании пациентов с РС обнаружили более равномерное распределение микроцистозных изменений по всем макулярным квадрантам. Напротив, T. Hasegawa и соавт. [22] при изучении глаукоматозных глаз выявили преимущественную локализацию микроцист в нижнем полушарии сетчатки, что позволило авторам выдвинуть гипотезу о различной локализационной предрасположенности, связанной с подтипом оптической нейропатии.

Инфракрасная (ИК) визуализация также предоставляет важные диагностические данные: микроцисты вызывают эффект локальной дифракции инфракрасного излучения, отражающегося от глубжележащих слоёв сетчатки, что проявляется в виде характерных затемнений. При этом распределение кист нередко образует структурированные формы — горизонтальные и вертикальные полулунные дуги, а также перимакулярные кольца. Эти формы хорошо прослеживаются не только на ИК-снимках, но и на изображениях, полученных без красного цвета (red-free) [23, 24]. Данные адаптивной оптики (adaptive optics, AO) также подтверждают наличие овальных, гипорефлексирующих структур, что, по всей вероятности, отражает дегенеративные изменения клеток INL [23].

С точки зрения ангиографических методов, патогенез ММО, предполагающий невоспалительное и невазогенное происхождение, обуславливает отсутствие утечки красителя при флюоресцеиновой ангиографии (ФА). Это подтверждается наблюдениями B. Wolf и соавт., согласно которым у 40 % обследованных пациентов не выявлялось признаков экстравазации красителя при проведении ФА [11]. Однако некоторые клинические наблюдения, в частности исследование M. Brar и соавт, указывают на возможность диффузной утечки флуоресцеина в пределах INL, что может свидетельствовать о частичном нарушении гематоретинального барьера и поддерживать гипотезу о возможном участии аномальной гемодинамики в формировании ММО [25].

Дополнительные данные, полученные с использованием ОКТ-ангиографии (ОКТА), также способствуют расширению представлений о патофизиологии ММО. Исследование J. Li и соавт. [26] выявило корреляцию между микроцистозными изменениями и микрососудистыми нарушениями в области поверхностного капиллярного сплетения (SCP), предполагая, что эндотелиальное повреждение может предшествовать формированию кистозных структур в INL.

Таким образом, визуализационные методы, в первую очередь спектральная ОКТ, ИК-сканирование, адаптивная оптика и ОКТА, предоставляют ценные сведения о локализации, морфологии и возможных патогенетических механизмах ММЭ, и в совокупности играют ключевую роль в его дифференциальной диагностике (таблица 2).

Таблица 2. Особенности визуализации микроцистозных макулярных изменений

Метод визуализации	Характерные находки	Источник	Примечания
Спектральная ОКТ	Гипорефлексирующие микроцисты дугообразной формы, преимущественно в нижней части INL	[11]	Отражают интраретинальные полости
ОКТ face map	Преимущественная локализация в верхнем и носовом квадрантах (72% случаев)	[11]	Вариабельность распределения при разных заболеваниях
ОКТ при РС	Равномерное распределение микроцист в макуле	[3]	Особенности при рассеянном склерозе
ОКТ при глаукоме	Микроцисты в нижнем полушарии сетчатки	[22]	Возможная локализационная предрасположенность
ИК-визуализация / red-free	Затемнения, дугообразные и кольцевидные структуры	[23, 24]	Связано с дифракцией ИК-излучения
Адаптивная оптика (AO)	Овальные гипорефлексирующие структуры	[23]	Дегенерация INL-клеток
Флуоресцеиновая ангиография (ФА)	Отсутствие экссудации, у части — умеренная утечка	[11, 25]	Поддерживает невоспалительную природу ММО
ОКТ-ангиография (ОКТА)	Нарушения в SCP, корреляция с ММО	[26]	Роль микрососудистых изменений

 

Примечание: ММО – микроцистозные макулярные изменения; INL – внутренний ядерный слой сетчатки (inner nuclear layer); ОКТ – оптическая когерентная томография; ИК – инфракрасная визуализация; ФА – флуоресцеиновая ангиография; ОКТА – ОКТ-ангиография; AO – адаптивная оптика; SCP – поверхностное капиллярное сплетение; РС – рассеянный склероз

 

ММО при патологии зрительного нерва

На протяжении последних десятилетий ММО последовательно ассоциировался с широким спектром заболеваний зрительного нерва, отражающих как приобретённые, так и наследственные формы нейропатии. Морфологически идентичные кистозные изменения во внутреннем ядерном слое сетчатки фиксировались при глаукоме, рассеянном склерозе, идиопатической атрофии зрительного нерва, рецидивирующем изолированном неврите зрительного нерва, компрессионной оптической нейропатии, наследственных формах (в том числе при болезни Лебера), а также при посттравматических повреждениях зрительного пути [1, 3, 11, 22, 27].

Особый интерес представляют недавние данные, связывающие ММО с редкими формами патологии диска зрительного нерва, в частности с так называемой макулопатией ямки зрительного нерва. Это расширяет спектр клинических контекстов, в которых может наблюдаться данная форма цистоидной макулопатии, и подчёркивает необходимость всесторонней оценки состояния зрительного нерва у пациентов с визуализируемыми микроцистами в макулярной области.

Таким образом, ММО следует рассматривать не как изолированную офтальмопатологию, а как структурный маркер, сопровождающий или отражающий дегенеративные и дисфункциональные процессы в пределах зрительного пути, особенно в контексте аксональной дегенерации и ретроградной транссинаптической дегенерации, присущих многим оптическим невропатиям (Таблица 3).

Приобретенные нейропатии зрительного нерва

Рассеянный склероз

Впервые микроцистозные изменения макулярной области при РС были описаны в 2012 году, когда J.M. Gelfand и соавт. выявили ММО у 15 из 318 обследованных глаз (4,7 %) у пациентов с подтверждённым диагнозом РС при отсутствии иных офтальмологических причин. В пяти случаях поражение оказалось двусторонним [3]. Наличие ММО коррелировало с более выраженной степенью неврологического дефицита по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Score Scale, EDSS), большей активностью заболевания по шкале MSSS (Multiple Sclerosis Severity Score), снижением остроты зрения и чаще встречалось в глазах с предшествующим эпизодом НЗН.

Первые патогенетические гипотезы объясняли ММО при РС как результат утраты герметичности плотных межклеточных соединений в немиелинизированных участках зрительного пути, включая сетчатку, что приводило к локальной активации микроглии и вовлечению внутренних слоёв сетчатки в воспалительный процесс. Такой механизм мог сопровождаться нарушением внутриглазного гомеостаза, активацией глиальных клеток и, как следствие, формированием интраретинальных кистозных полостей [28, 29]. Исследования A.J. Green и соавт.[21] подтвердили, что INL является ключевой мишенью воспаления и пролиферации микроглии при РС, что делает ММО потенциальным биомаркером внутренней нейровоспалительной активности.

С открытием ММО возник интерес к его роли как потенциального маркера активности РС. Однако последующие работы показали, что данное явление не является специфичным исключительно для РС и может встречаться при других типах оптических нейропатий [30]. В качестве альтернативного механизма в патогенез ММО стали вовлекать дисфункцию клеток Мюллера — глиальных элементов, ответственных за водно-ионный гомеостаз сетчатки. Эта теория получила дополнительное подтверждение после обнаружения аутоантител к калиевому каналу KIR4.1, экспрессируемому в клетках центральной нервной системы, включая клетки Мюллера, а также его функционального взаимодействия с аквапорином-4 (AQP4). Нарушение регуляции калиевого тока через KIR4.1 и водного транспорта через AQP4 приводит к нарушению резорбции жидкости и формированию кистозных изменений в макуле [18, 25, 30-33].

Ретроспективное исследование S. Saidha и соавт. показало, что ММО регистрируется у 6,1 % пациентов с РС в течение 26-месячного наблюдения, чаще при ремиттирующей форме заболевания [18]. Важно отметить, что в большинстве случаев микроцистозные изменения развивались не в начальной фазе, а динамически, в течение течения заболевания. Глаза с последующим развитием ММО имели исходно большую толщину INL по сравнению как с глазами пациентов без ММО, так и со здоровыми контрольными субъектами. Кроме того, у пациентов с ММО наблюдалось более выраженное снижение зрительных функций. Увеличение толщины INL на начальном этапе рассматривалось как независимый прогностический маркёр риска будущих рецидивов, появления новых очагов на МРТ (в том числе с усилением гадолинием), и нарастания степени инвалидизации [18]. В более поздние стадии заболевания преобладали процессы нейродегенерации и истончения внутренних слоёв сетчатки [34, 35].

1. F. Kaufhold и соавт. провели системный анализ взаимосвязи между эпизодами НЗН, толщиной INL и наличием ММО у пациентов с РС и при других невоспалительных оптических нейропатиях. Они установили, что ММО почти исключительно встречается в глазах с верифицированными эпизодами НЗН в анамнезе (в 95,5 % случаев), при этом утолщение INL было характерно для всех глаз с НЗН, независимо от наличия самого ММО. Эти результаты подтверждают существование тесной патофизиологической связи между степенью поражения зрительного нерва и развитием ММЭ. Примечательно, что в случаях тяжёлых и рецидивирующих форм НЗН (например, при хронической рецидивирующей воспалительной оптической нейропатии — CRION, или при оптиконевромиелите — NMO) ММО наблюдался чаще, чем при классическом РС. Это позволило авторам выдвинуть гипотезу о том, что ММО может рассматриваться как крайняя форма проявления поражения INL, в то время как утолщение INL без формирования кист отражает более ранние или менее выраженные изменения [36].Наконец, авторы указали на диагностическую значимость изображений, полученных с помощью сканирующей лазерной офтальмоскопии (SLO), которые продемонстрировали большую чувствительность и специфичность в выявлении ММО по сравнению с традиционным В-сканированием ОКТ. Кроме того, объём поражённой области был обратно пропорционален времени, прошедшему с последнего эпизода НЗН, а также напрямую связан с ухудшением остроты зрения, что подчёркивает клиническую значимость продольного наблюдения за ММО и его динамикой [36].

Расстройства оптического спектра при нейромиелите зрительного нерва

ММО при НЗН впервые был описан J.M. Gelfand и соавт., которые продемонстрировали наличие характерных микроцистозных изменений в INL у 20 % пациентов с НЗН. Примечательно, что эти изменения наблюдались исключительно в глазах, ранее перенёсших эпизод оптического неврита (ОН) [3]. В сравнении с РС, частота ММО при НЗН оказалась существенно выше, что, вероятно, отражает большую тяжесть зрительных нарушений при НЗН-ассоциированном ОН [37, 38].

Ключевым элементом патогенеза ММО при НЗН рассматриваются аквапориновые водные каналы AQP4, богатая экспрессия которых выявляется в клетках Мюллера и глиальных структурах сетчатки. Антитела к AQP4 (AQP4-IgG), являющиеся патогномоничными для НЗН, при связывании с антигеном на клетках Мюллера могут вызывать дисфункцию этих глиоцитов, нарушая резорбцию жидкости и способствуя формированию кистозных полостей [39]. Эта гипотеза получила подтверждение в работах, согласно которым до 40 % глаз с НЗН и положительным статусом по AQP4-IgG демонстрировали микроцистозные изменения в макуле. Аналогичные данные были получены E.S. Sotirchos и соавт., выявившими ММО у 26 % пациентов с НЗН, причём наличие отёка чётко коррелировало с предшествующим эпизодом ОН. Кроме того, у этих пациентов наблюдалось более выраженное истончение слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) и ганглиозного слоя клеток (GCL), а также значительное снижение зрительной функции, что подчёркивало функциональную значимость выявленных изменений [40].

На этой основе M. Abegg и соавт. [17] предложили так называемую гипотезу «двойного удара», согласно которой формирование ММО обусловлено последовательным влиянием двух патогенных факторов: (1) ретроградной нейродегенерацией после перенесённого ОН и (2) аутоиммунным повреждением клеток Мюллера вследствие воздействия антител к AQP4 или KIR4.1 [39]. Согласно этой модели, изолированное повреждение зрительного нерва недостаточно для индукции ММО — требуется дополнительный компонент, связанный с глиальной дисфункцией. Такая концепция объясняет более высокую частоту ММО у пациентов с НЗН по сравнению с больными РС.

Позднее J. Li и соавт. расширили патофизиологическое понимание ММО при НЗН, сочетая данные структурной ОКТ с результатами ОКТА и оценкой неврологического статуса. В исследовании, включавшем 29 пациентов, ММО было выявлено у 24 %, причём в двух случаях поражение было двусторонним и всегда сочеталось с перенесённым ОН [26]. Пациенты с ММО демонстрировали более тяжёлую неврологическую инвалидизацию по шкале EDSS и выраженные зрительные нарушения по сравнению с пациентами без ММО. ОКТА выявила снижение плотности микрососудов в перипапиллярной зоне и в поверхностном макулярном капиллярном сплетении (SCP) в глазах с ММО. Это позволило авторам предположить, что сосудистая недостаточность SCP, питающего RNFL и комплекс GCIPL (ganglion cell–inner plexiform layer), может выступать как следствие воспалительного повреждения эндотелия или как ранний маркёр нейродегенерации.

С другой стороны, выявленные изменения в SCP могли быть вторичными по отношению к ОН и отражать нарушение микроциркуляции в зонах, функционально связанных со зрительным нервом. Это позволяет предположить, что ММО развивается как финальное проявление каскада событий: от сосудистого и воспалительного повреждения до глиальной дисфункции и нейрональной потери, при этом все этапы патогенеза взаимосвязаны и развиваются последовательно.

Таким образом, ММО при НЗН представляет собой клинически значимый и патогенетически сложный феномен, возникающий на фоне тяжёлого и часто рецидивирующего воспаления зрительного нерва, аутоиммунного поражения клеток Мюллера и, вероятно, микрососудистых нарушений, что требует комплексного подхода к диагностике, мониторингу и оценке функционального прогноза.

Другие оптические нейропатии

После публикации первых данных о ММО при РС и нейромиелите спектра AQP4-позитивных заболеваний, началась активная дискуссия относительно специфичности ММО как маркера воспалительных нейроофтальмологических состояний. Было предложено, что микроцистозные изменения INL не являются исключительной характеристикой аутоиммунных или демиелинизирующих заболеваний, а могут представлять собой универсальный ответ сетчатки на повреждение зрительного пути различной этиологии.

Гистологические исследования энуклеированных глаз пациентов с атрофией зрительного нерва, а также экспериментальные модели с травматическим раздавливанием зрительного нерва у приматов продемонстрировали формирование кистозных полостей в INL в отсутствие активного воспаления [41]. Эти находки были интерпретированы как проявления ретроградной транссинаптической дегенерации, возникающей вследствие аксональной утраты. На этом основании ряд авторов высказали мнение, что использование термина «отёк» в контексте ММО требует пересмотра, поскольку речь может идти скорее о дегенеративных кавитациях, чем об истинном экссудативном процессе [17].

Кроме того, P. Barboni и соавт. предположили, что механическая тяга, обусловленная задней витреальной адгезией, может играть сопутствующую роль в формировании микроцист, действуя на фоне структурной уязвимости сетчатки, вызванной потерей ганглиозных клеток            [12]. Эти предположения были дополнены и развиты в работах B.J. Lujan и соавт. [42], которые показали, что микроцистозные изменения преимущественно локализуются в зоне эксцентриситета 3–8° от центральной ямки — участке с максимальной толщиной внутренних слоёв сетчатки. Именно эта зона, по мнению авторов, наиболее подвержена структурному коллапсу при транссинаптической дегенерации. Сохранившаяся задняя гиалоидная мембрана, вероятно, оказывает внутреннее и латеральное натяжение, препятствуя сплошному разрушению ткани, а образовавшиеся полости могут представлять собой жидкостные пространства, замещающие утраченные нейроны.

В свете этих наблюдений внимание исследователей было обращено на поиск ММО при различных неневритических оптических нейропатиях, включая ишемические, наследственные, компрессионные и травматические поражения зрительного нерва [17, 23, 43-45]. В проспективной когорте, проанализированной M. Abegg и соавт., ММО был выявлен в 8,8 % глаз с различными формами оптической нейропатии, независимо от уровня поражения (в том числе ретрохиазмального), при этом микроцистозные изменения всегда локализовались в зонах, соответствующих потере нервных волокон, что свидетельствует о вторичном характере изменений [17].

Инфракрасная визуализация позволила продемонстрировать характерное перифовеальное расположение кист, соответствующее зонам наибольшей плотности карликовых ганглиозных клеток, проецируемых преимущественно на парвоцеллюлярные слои латерального коленчатого тела [46]. J.W. Pott и соавт. в исследовании с когортой пациентов с атрофией зрительного нерва не-невритического генеза обнаружили микроцистозные изменения в 20,4 % случаев, при этом в более чем половине наблюдений причиной атрофии являлась компрессия зрительного нерва [45], что позволяет предположить связь между механическим воздействием и формированием ММО.

Микроцистозные изменения также были задокументированы при аутосомно-доминантной оптической атрофии (ADOA), ассоциированной с мутациями гена OPA1. Кисты в этих случаях имели характерное кольцевидное распределение в перифовеальной зоне и визуализировались как гипорефлексивные овальные структуры на изображениях, полученных с использованием адаптивной оптики, совпадающие с затемнениями на инфракрасных снимках [23]. Аналогичные находки были описаны при болезни Лебера (LHON), где ММО выявлялись в 5–6 % случаев, преимущественно в глазах с выраженной потерей RNFL и GCL, но парадоксальным увеличением толщины INL [47]. Авторы подчёркивали значение витреоретинальной адгезии как механизма, способствующего структурной дестабилизации и формированию кистоподобных полостей.

Интересно, что у пациентов с митохондриальными оптическими нейропатиями (MON), помимо изменений INL, также отмечалось увеличение толщины наружного ядерного слоя (ONL) по сравнению с контролем. Однако отсутствие кист в этом слое может быть связано с отличиями в биомеханических свойствах — в частности, более низкой комплаентностью сосудистой оболочки и специфической архитектурой наружной сетчатки, менее подверженной тракции со стороны стекловидного тела [48].

Недавнее исследование A.C. Chapelle и соавт. показало, что транзиторные микроцистозные изменения могут сопровождать острый отёк диска зрительного нерва при неартериитной передней ишемической оптической нейропатии (NAION). У 19 глаз из 34 пациентов были зарегистрированы обратимые кистозные изменения в INL, исчезающие в течение месяца, что позволило авторам ввести термин «микроцистозный перипапиллярный отёк» для описания данного феномена [43]. Предполагается, что эти изменения обусловлены нарушением гематоэнцефалического барьера с последующей дисфункцией клеток Мюллера [49]. Дополнительное внимание привлекла гипотеза о существовании в сетчатке параваскулярной системы, аналогичной глимфатической системе мозга, нарушение которой может способствовать локальному накоплению жидкости [33, 50].

Интересно, что у трёх пациентов с NAION классический ММО развился спустя 4 месяца после острого эпизода и сохранялся длительно, что согласуется с механизмом ретроградной транссинаптической дегенерации и стойкой дисфункции клеток Мюллера [17, 42, 43].

Таблица 3. Микроцистозные изменения макулы при различных формах оптической нейропатии

Тип нейропатии	Особенности ММО	Предполагаемые механизмы	Источники
Рассеянный склероз (РС)	ММО у 4.7–6.1% пациентов, ассоциированы с эпизодами НЗН, утолщением INL, нарушением зрительных функций	Нейровоспаление, дисфункция клеток Мюллера, аутоантитела к KIR4.1 и AQP4	[3, 18, 21, 25, 28–36]
Нейромиелит зрительного нерва (НЗН)	ММО у 20–40% пациентов, строго в глазах после ОН, более выраженное истончение RNFL и GCL	Антитела к AQP4, глиальная дисфункция, ретроградная дегенерация, сосудистые нарушения SCP	[3, 17, 26, 37–40]
Невоспалительные оптические нейропатии (ишемические, компрессионные и др.)	ММО в 8.8–20.4% глаз, соответствуют зонам потери нервных волокон	Ретроградная транссинаптическая дегенерация, витреомакулярная тракция	[17, 23, 43–46]
Наследственные оптические нейропатии (ADOA, LHON)	Кольцевидное перифовеальное распределение кист, совпадающее с зонами потери RNFL и GCL	Митохондриальная дисфункция, глиальная нестабильность, витреальная тяга	[23, 47, 48]
NAION (неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия)	Транзиторные ММО в INL в остром периоде; у части — стойкие изменения спустя месяцы	Нарушение гематоэнцефалического барьера, дисфункция Мюллеровских клеток, глимфатическая недостаточность	[17, 33, 42, 43, 49, 50]

Примечание: ММО – микроцистозный макулярный отек; INL – внутренний ядерный слой; НЗН – неврит зрительного нерва; OН – оптический неврит; RNFL – слой нервных волокон сетчатки; GCL – ганглиозный слой клеток; ADOA – аутосомно-доминантная оптическая атрофия; LHON – болезнь Лебера; NAION – неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия; SCP – поверхностное капиллярное сплетение; AQP4 – аквапорин-4; KIR4.1 – калиевый канал, ассоциированный с клетками Мюллера

Глаукома

ММО был впервые описан B. Wolf и соавт. у пациентов с атрофией зрительного нерва различного генеза, включая глаукому, что указывало на возможную связь между микроцистозными изменениями и тяжёлой аксональной потерей [11]. Несколько лет спустя T. Hasegawa и соавт. выявили ММО у 6 % пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), причём более выраженные изменения наблюдались на поздних стадиях заболевания. Авторы зафиксировали значимые различия в средних отклонениях (mean deviation, MD) между глазами с и без ММЭ. Однако ни в одном глазу с выраженным дефектом поля зрения (MD < –15,3 дБ по Humphrey VF 24-2) микроцистоз не регистрировался, что позволило авторам предположить, что формирование ММЭ может коррелировать с локализованными дефектами RNFL и истончением GCL, но не с тотальной декомпенсацией [22].

1. Hasegawa и соавт. также отметили, что одних механизмов ретроградной транссинаптической дегенерации недостаточно для объяснения формирования ММО. Они предположили, что истончение RNFL/GCL может способствовать механической нестабильности внутренних слоёв сетчатки, особенно в сочетании с натяжением ILM, способным вызывать расслоение или формирование кавитаций [22].
2. Murata и соавт. провели одно из самых масштабных на сегодняшний день исследований с участием 636 пациентов с глаукомой, и установили частоту выявления ММО на уровне 1,6 %, охватывая как ПОУГ, так и нормотензивную глаукому (НТГ). Кисты располагались исключительно в парафовеальной зоне, а площадь микроцистозных изменений коррелировала с худшими значениями MD по результатам анализа (Humphrey Field Analyze) 10-2, что подчёркивает связь ММО с нарушениями центрального поля зрения [51].
3. Brazerol и соавт. подтвердили частоту ММО в 3 % случаев при ПОУГ и псевдоэксфолиативной глаукоме (PEXG), отметив обратную зависимость между толщиной GCL/IPL и INL/OPL. Это может свидетельствовать о том, что истончение ганглиозных слоёв сопровождается компенсаторным утолщением INL/OPL, которое в конечном итоге может привести к клинически выраженному ММО. Авторы предложили термин ретроградная макулопатия как обобщающую концепцию структурных изменений, характерных для различных оптических нейропатий, завершающихся развитием ММО [52].

K.I. Jung и соавт. в исследовании корейской когорты выявили ММО у 7,5 % пациентов с ПОУГ, причём его наличие коррелировало с прогрессирующим ухудшением функционального зрения. Более того, утолщение INL предшествовало появлению кистозных изменений, что позволяет предположить, что микроструктурные аномалии могут быть ранними маркерами, предшествующими формированию видимого ММО [53].

Показано, что значительные колебания внутриглазного давления (ВГД) также могут способствовать развитию ММО. Глаукоматозные модели с персистирующей гипертензией демонстрировали реактивную гипертрофию клеток Мюллера с усиленной экспрессией глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), что является признаком глиоза и функциональной перегрузки глиальных элементов [54]. Таким образом, было высказано предположение, что колебания ВГД могут вызывать реактивный глиоз или даже повреждение клеток Мюллера, способствуя утолщению INL и формированию кистозных полостей [53, 55, 56].

В отличие от этих данных, исследование G. Mahmoudinezhad и соавт. не выявило достоверной связи между наличием ММО и скоростью прогрессирования MD или индекса поля зрения (VFI) по данным анализа Humphrey 24-2 [57]. Тем не менее, у пациентов с глаукомой ММО чаще выявлялся в нижнем полушарии (84 %), что контрастирует с более симметричным распределением при РС [3]. Это согласуется с типичной глаукоматозной уязвимостью верхнего поля зрения, отражающей потерю волокон нижнего полушария сетчатки [58]. Кроме того, корреляционный анализ выявил связь между наличием ММО и более быстрым прогрессированием центрального поля зрения, что позволяет рассматривать ММО как возможный морфологический маркёр центральной глаукоматозной прогрессии [57].

Интересно, что микроцистозные изменения при глаукоме наблюдались у пациентов более молодого возраста и на фоне выраженного истончения сетчатки, но не были ассоциированы с наличием эпиретинальных мембран (ЭРМ), что исключает витреомакулярную тракцию как основной механизм формирования кист в данной группе [22, 58].

ММО при неврологических заболеваниях

Учитывая, что микроцистозные изменения сетчатки рассматриваются как возможное крайнее проявление транссинаптической ретроградной дегенерации, в последние годы особое внимание уделяется их изучению в контексте повреждений центральной нервной системы. Ряд гистопатологических и визуализационных исследований уже продемонстрировал RNFL и дегенерацию GCL у пациентов с врождёнными пороками развития головного мозга, ишемическими поражениями коры и черепно-мозговой травмой. Эти изменения связывают с утратой трофической поддержки со стороны постсинаптических кортикальных нейронов [59-61].

Тем не менее, ММО не наблюдался при одиночных поражениях задних отделов зрительного пути. В частности, отсутствие ММО было зафиксировано даже в случаях выраженной атрофии зрительного нерва после гемисферэктомии, проведённой по поводу тяжёлой ювенильной эпилепсии [62]. Эти данные побудили W.A. de Vries-Knoppert и соавт. к систематизации паттернов ретроградной дегенерации зрительного пути, с целью дифференцировать прямую ретроградную аксональную дегенерацию и транссинаптическую дегенерацию [63].

Их анализ показал, что прямая ретроградная аксональная дегенерация (в том числе при поражении зрительного тракта) индуцирует более быстрое и выраженное истончение внутренних слоёв сетчатки, в отличие от медленно прогрессирующей транссинаптической дегенерации. Только при передних поражениях зрительного пути (ретробульбарное сдавление, опухоли хиазмы) регистрировалось сочетание истончения RNFLи GCIPL с одновременным утолщением INL и формированием ММО [45, 63].

Кроме того, степень потери кортикальной ткани оказалась линейно связанной с уровнем дегенерации GCL, подтверждая существование приобретённой транссинаптической дегенерации, выраженность которой определялась объёмом нарушенных ретино-кортикальных проекций. Авторы выделили три формы дегенерации:

1. Прямая ретроградная аксональная дегенерация – наиболее агрессивная, сопровождается развитием ММО;
2. Локализованная транссинаптическая дегенерация – медленно прогрессирующая, ограниченная повреждённой зоной;
3. Распространённая транссинаптическая дегенерация – характерная для массивных поражений, распространяется за пределы очага и сопровождается дестабилизацией олигодендроцитарной поддержки аксонов [63].

Соответственно, M.L. Monteiro и соавт. провели исследование с целью оценки чувствительности ИК визуализации и ОКТ в диагностике ретроградной микроцистозной макулопатии у 26 пациентов с временной потерей поля зрения вследствие компрессии хиазмы. У 12 глаз ММО было выявлено при ОКТ, тогда как в 22 глазах из 34 наблюдались гипорефлексивные аномалии при ИК-изображении. Объединённый анализ показал, что 58,8 % глаз имели признаки микроцистозной макулопатии, что значительно превышало ранее опубликованные данные, вероятно, вследствие более высокой чувствительности современных методов визуализации [64].

Интересно, что гипорефлексивные аномалии по данным ИК-визуализации чаще обнаруживались у пациентов с полосчатой атрофией зрительного нерва, даже при отсутствии кистозных изменений на ОКТ. Это подтверждает, что гипорефлексивные области на ИК-изображениях могут служить более чувствительным индикатором ретинальных изменений, особенно на фоне хронических и медленно прогрессирующих состояний, когда кисты уменьшаются или вовсе исчезают из-за структурного коллапса клеток Мюллера.

Таким образом, в случае хронической дегенерации сетчатки видимость ММО может снижаться, в то время как ретроградная макулопатия может быть выявлена при ИК-визуализации, независимо от стадии заболевания. Это подчёркивает необходимость комплексного подхода к диагностике, включающего мультиспектральные методы визуализации для выявления различных стадий и форм транссинаптической дегенерации зрительной системы.

ММО при эпиретинальных мембранах

Эпиретинальные мембраны (ЭРМ) традиционно ассоциируются с формированием внутрисетчаточных кистозных полостей, нередко принимающих форму типичного цистоидного макулярного отёка (ЦМО), особенно в случаях сочетания с воспалительными или сосудистыми заболеваниями, такими как увеит, окклюзия вен сетчатки и диабетическая ретинопатия [65]. Однако при идиопатических формах ЭРМ на ОКТ также могут регистрироваться множественные мелкие внутриретинальные кисты, морфологически напоминающие ММО, типичный для ретроградной макулопатии.

 

Несмотря на то что термин «ММО» ранее не применялся в контексте ЭРМ, в ряде исследований сообщалось о наличии микроцистозных изменений, не сопровождающихся утечкой флуоресцеина, даже после хирургического удаления мембраны [66-68]. Это поставило вопрос о том, следует ли рассматривать ММО, ассоциированный с ЭРМ, как отдельную клиническую сущность или как вариант ретроградной макулярной патологии.

Одним из первых целенаправленных исследований в этой области стало исследование A. Govetto и соавт., продемонстрировавших наличие ММО у 55 % пациентов с ЭРМ и сопутствующей глаукомой, по сравнению с 11,3 % среди пациентов без глаукомы [16]. Причём у пациентов без глаукомы микроцистозные изменения регрессировали после витрэктомии, тогда как у глаукоматозных пациентов они сохранялись. Авторы предположили, что в идиопатических случаях ЭРМ тракционные силы играют ключевую роль в патогенезе ММЭ — как форма так называемого «тракционного ЦМО», в отличие от ретроградной макулопатии, связанной с поражением зрительного нерва [69].

Согласно концепции, предложенной R.F. Spaide [70], под механическим воздействием ЭРМ нарушается нормальный интерстициальный градиент жидкости в сетчатке, что нарушает функцию клеток Мюллера, ответственных за реабсорбцию жидкости через AQP4-каналы. Давление со стороны ЭРМ может приводить к механическому повреждению или дегенерации клеток Мюллера, что инициирует накопление жидкости во внутренних слоях сетчатки — аналогично механизмам, предложенным для нейродегенеративных состояний.

Наличие сопутствующей глаукомы также понижает порог формирования ММО, вероятно, за счёт предшествующего повреждения клеток Мюллера на фоне оптической нейропатии [16]. Более того, манипуляции с ILM при хирургическом лечении ЭРМ могут представлять дополнительную опасность в глаукоматозных глазах, где глиальные клетки уже находятся в уязвимом состоянии [71].

1. Peck и соавт. обнаружили микроцистозные изменения в 57,3 % глаз с сочетанием ЭРМ и глаукомы, при этом у таких пациентов была хуже как дооперационная, так и послеоперационная острота зрения [72]. M. Dysli и соавт. показали, что ММО присутствовал в 35 % глаз до хирургии и в 42 % — после отслаивания ЭРМ; при этом в части случаев наблюдалась как резорбция кист, так и их новое формирование [73]. У пациентов с возникновением ММО после операции также наблюдалось истончение GCL, что было связано с компенсаторным утолщением INL и трактовалось как триада ретроградной макулопатии [74].
2. Guler и соавт. подтвердили частоту появления ММО в 9 % случаев после хирургического вмешательства, при этом наличие кистозных изменений до и после операции не коррелировало с визуальным прогнозом, а выполнение пилинга ILM не оказывало существенного влияния на частоту выявления ММО [75].

Противоположные данные были представлены M.V. Cicinelli и соавт., которые обнаружили связь между предоперационным ММО и более тяжёлой стадией ЭРМ (включая эктопию внутреннего фовеального слоя — EIFL), а также более выраженным послеоперационным цистоидным отёком и худшим визуальным результатом [76]. Авторы предположили, что в глазах с тяжёлыми формами ЭРМ значительная деформация сетчатки может нарушать гематоретинальный барьер и тем самым стимулировать переход от микроцистозного к классическому отёку макулы.

Дополнительно, A. Govetto и соавт. с помощью гистопатологического анализа подтвердили, что ММО, ассоциированный с ЭРМ, в меньшей степени связан с нейродегенерацией и в большей степени обусловлен механической травмой и нарушением целостности клеток Мюллера [77]. ММО почти не наблюдался при макулярных отверстиях, что может указывать на более высокую устойчивость глиальных клеток в отсутствии хронической тракции. Авторы также предположили, что зрелые мембраны (3–4 стадия ЭРМ) индуцируют более выраженное повреждение, что объясняет большую распространённость ММО в этих случаях.

Таким образом, формирование ММО при эпиретинальных мембранах представляет собой сложный патомеханизм, в котором сочетаются механическое воздействие, повреждение клеток Мюллера и, при наличии глаукомы, дополнительное глиальное истощение. Это требует индивидуализированного подхода при выборе тактики хирургического вмешательства и оценки визуального прогноза у пациентов с ЭРМ.

Заболевания макулы

Как уже обсуждалось ранее, поддержание водного гомеостаза в сетчатке осуществляется посредством комплекса механизмов, функционирующих независимо от целостности гематоретинального барьера [8]. Постоянный градиент осмотического давления между стекловидным телом и сосудистой оболочкой, отсутствие лимфатической дренажной системы в сетчатке, а также интенсивный метаболизм фоторецепторов и нейронов способствуют как образованию, так и накоплению внутрисетчаточной жидкости, даже в условиях отсутствия воспаления или сосудистой утечки.

В физиологических условиях этот избыточный водный компонент эффективно удаляется благодаря нескольким механизмам: насосной активности пигментного эпителия сетчатки (RPE), осмотическому давлению хориоидеи, а также регулирующей функции клеток Мюллера. Плотные межклеточные соединения, формирующие барьерные структуры внутренней сетчатки, дополнительно способствуют предотвращению аккумуляции жидкости в межклеточном пространстве [78].

Клетки Мюллера играют ключевую роль в водно-ионном гомеостазе сетчатки. Они не только регулируют транспорт ионов калия и натрия, но и активно участвуют в поглощении метаболически обусловленной воды из внеклеточного пространства, транспортируя её от внутренней поверхности сетчатки к сосудистой оболочке через каналы с низким сопротивлением. В условиях физиологической нормы осмотический градиент создаётся за счёт накопления гликогена и других осмотически активных метаболитов, что способствует внутриклеточному поглощению воды. Кроме того, клетки Мюллера модулируют функционирование RPE, в том числе через регуляцию синтеза VEGF, обеспечивая сбалансированное взаимодействие между нейросенсорной сетчаткой и RPE [79, 80].

В контексте этих процессов следует подчеркнуть особенности макулярной области, которая из-за своей анатомо-функциональной организации представляет собой особенно уязвимую зону для накопления неэкссудативной жидкости. Высокий метаболизм фоторецепторов [81], специализированная архитектоника слоёв сетчатки, а также непосредственная близость к премакулярному пространству [82] создают предпосылки к перегрузке физиологических механизмов отвода жидкости при любых нарушениях, затрагивающих клетки Мюллера или пигментный эпителий.

Следовательно, при патологических состояниях, сопровождающихся нарушением функции клеток Мюллера (например, при нейродегенеративных процессах, гипоксии или хронической тракции), а также при дисфункции RPE (например, при возрастной макулярной дегенерации), может развиваться внутрисетчаточное накопление жидкости даже в отсутствии выраженного воспаления или сосудистой утечки. Это определяет патофизиологическую основу формирования неэкссудативных форм макулярного отёка, включая микроцистозные изменения, регистрируемые при ряде нейродегенеративных и тракционных макулопатий.

Возрастная макулярная дегенерация

Невазогенные цистоидные образования, морфологически сходные с ММО могут наблюдаться при различных формах возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Эти образования, включающие наружные ретинальные канальцы (НРК), субретинальную транзиторную гипорефлексию (СТГ) и псевдокисты, представляют собой структурные изменения, возникающие преимущественно в поздних стадиях как атрофической, так и экссудативной формы ВМД [8].

Особое внимание привлекают так называемые дегенеративные кисты (псевдокисты), которые, в отличие от истинных экссудативных кист, не демонстрируют признаков утечки при ФА и, как считается, возникают в результате дегенерации клеток Мюллера — ключевых глиальных элементов сетчатки, обеспечивающих водный и ионный гомеостаз. Эти дегенеративные изменения обусловлены хроническим метаболическим стрессом и нарушением структуры нейроретины на фоне длительно текущего дегенеративного процесса.

Крайне важно дифференцировать псевдокисты при ВМД от ММО, НРК и СТГ, поскольку каждое из этих образований имеет различный патогенез, морфологические характеристики и клинические последствия. Так, НРК представляют собой устойчивые, гиперрефлексивные, трубчатые структуры, локализованные в наружных слоях сетчатки, особенно в наружном ядерном слое (outer nuclear layer, ONL). Они формируются за счёт реорганизации дегенерирующих фоторецепторов в кольцевидные образования и, в отличие от ММО, не подвержены регрессии во времени, обычно сопровождаются прогрессирующей атрофией сетчатки [82].

Интересное наблюдение представлено в работе R.C. Preti и соавт. [83], где в глазах с экссудативной ВМД или географической атрофией наличие микроцистозных изменений на раннем этапе ассоциировалось с последующим формированием НРК. Авторы предположили, что вовлечение наружной ограничивающей мембраны и эллипсоидной зоны в процесс структурной перестройки приводит к смещению клеток Мюллера к наружной сетчатке. Это сопровождается проседанием наружного плексиформного слоя (outer plexiform layer, OPL) и образованием псевдокист в INL.

В отличие от этого, СТГ проявляется как временная гипорефлексирующая зона в субретинальном пространстве и, предположительно, отражает динамические метаболические нарушения, включая дисфункцию RPE. При этом СТГ не вовлекает внутренние слои сетчатки и не сопровождается её утолщением, в отличие от истинного ММО [84].

У пациентов с географической атрофией псевдоцистоидные изменения регистрируются до 27 % случаев [85], что подчёркивает необходимость чёткой дифференциальной диагностики с экссудативными формами макулярного отёка, чтобы избежать ненужного назначения анти-VEGF терапии. Важно отметить, что наличие псевдокист в этих случаях не ассоциировано с повышенным риском вторичной экссудации при прогрессировании заболевания [86].

В контексте экссудативной ВМД квадратные дегенеративные кисты описывались приблизительно у 40 % пациентов, получающих длительную анти-VEGF терапию. Эти образования имели характерное расположение во внутренней сетчатке, однако также могли встречаться под ILM или в ONL. Они сохраняли стабильную форму с течением времени и часто сопровождались формированием фиброзно-атрофических рубцов [87]. При этом морфологические и топографические особенности этих кист отличают их от классического спектра ММО, указывая на отличную патофизиологию.

Таким образом, при ВМД наблюдаются различные формы внутрисетчаточных кистозных изменений, которые, несмотря на внешнее сходство с ММО, представляют собой отдельные клинико-морфологические категории, обусловленные преимущественно дегенеративными, а не нейроглиальными или воспалительными механизмами. Точная дифференциальная диагностика этих образований крайне важна для корректного выбора лечебной тактики и прогностической оценки.

Диабетическая ретинопатия

Клетки Мюллера играют ключевую роль в патофизиологии ДР на всех стадиях её развития. Ввиду их центральной функции в поддержании гомеостаза сетчатки участие этих глиальных клеток в патогенезе микроцистозных изменений при ДР не вызывает сомнений. В этом контексте ММО или псевдомикрокистозные изменения (ПМК) были описаны даже на ранних этапах заболевания — до появления выраженной васкулопатии или клинически значимого макулярного отёка.

1. Forte и соавт. зафиксировали ПМК приблизительно в 14 % глаз пациентов с нелеченой ДР. Эти изменения не сопровождались экссудацией по данным ФА, но при этом были статистически связаны с снижением чувствительности сетчатки при сохранённой центральной остроте зрения [88]. Эти данные указывают на функциональные нарушения, происходящие ещё до появления структурно выраженного диабетического макулярного отёка (ДМО).

Интересно, что у пациентов с ПМК наблюдалось утолщение INL, причём отёк INL зачастую предшествовал появлению самих кистозных структур. Это согласуется с гипотезой, согласно которой начальная фаза внутриклеточного набухания клеток Мюллера предшествует формированию кистозных полостей, отражая прогрессирующую дисфункцию глиальных механизмов [89].

Однако стоит отметить, что морфология ПМК при ДР отличается от классического ММО: кисты часто имеют неправильную, вытянутую форму и отличаются менее чёткими границами. Эти особенности могут отражать специфический для ДР патогенетический процесс, включающий в себя как глиальную дисфункцию, так и гипоксически-индуцированные нарушения трофики и метаболизма внутренних слоёв сетчатки.

Примечательной является и топографическая характеристика ПМК при диабете. В большинстве случаев изменения локализовались в носовом и височном квадрантах, вблизи перимакулярной зоны [88]. Такая пространственная предрасположенность позволила выдвинуть гипотезу о влиянии зон хориокапиллярной перфузии, где анатомически и функционально может возникать нарушение оттока жидкости или снижение метаболической поддержки, что создаёт локальные предпосылки для развития микроцистозных изменений [1].

Таким образом, ММО или его морфологические аналоги при ДР могут рассматриваться не только как маркеры глиальной дисфункции, но и как индикаторы скрытого функционального нарушения, предшествующего экссудативной фазе. Их своевременное выявление может иметь значимую диагностическую и прогностическую ценность в управлении пациентами с ДР.

Окклюзия вен сетчатки

ММО нередко встречается при окклюзии вен сетчатки (ОВС), особенно в непролеченных случаях. По данным ретроспективного исследования A. Francone и соавт., ММО был выявлен приблизительно в 70 % глаз с ОВС [90]. Примечательно, что сопутствующая глаукома оказалась значимым фактором риска развития ММО при ОВС. В глазах с комбинированной патологией (ОВС + глаукома) наблюдалось большее количество цистоидных полостей и более выраженное снижение наилучшей корригированной остроты зрения по сравнению с изолированным ОВС.

После проведения анти-VEGF терапии ММО сохранялся в 44 % случаев при сочетании с глаукомой, тогда как при изолированном ОВС — лишь в 15 %. Однако даже в последней группе наличие ММО ассоциировалось с повышенным риском рецидива отёка, укорочением межинтервального периода между инъекциями и необходимостью более длительного поддерживающего лечения [91].

Эти данные подчёркивают, что ММО при ОВС может рассматриваться как маркер неблагоприятного функционального прогноза, особенно в условиях глаукоматозной оптической нейропатии, где глиальные механизмы компенсации водного баланса изначально нарушены.

Другие заболевания

 

Макулярная телеангиэктазия 2-го типа (MacTel2)

Одной из характерных черт MacTel2 является раннее развитие кистозных изменений во внутренних слоях сетчатки, которые сопровождаются побелением сетчатки в зоне парафовеа. По мере прогрессирования заболевания вовлекаются наружные слои и фоторецепторы, что свидетельствует о дегенеративной природе процесса. Ключевым звеном патогенеза MacTel2 считается дисфункция клеток Мюллера, что подтверждается гистологически значительным уменьшением их числа в макулярной зоне [92].

В случае MacTel2 также описано развитие вторичного пластинчатого макулярного отверстия, в формировании которого также участвуют дегенеративные механизмы, связанные с утратой глиальной поддержки [93]. Анти-VEGF терапия способна временно уменьшать цистоидные пространства, однако при непролиферативных формах она не улучшает функциональные показатели и может способствовать гипотрофии сетчатки, поэтому в таких случаях не рекомендуется [94].

Центральная серозная хориоретинопатия (CSCR)

В хронических формах CSCR описано формирование дегенеративных цистоидных полостей в отсутствии утечки на ангиографии. Эти образования обычно локализуются в наружных слоях сетчатки, в отличие от типичного ММЭ, и также слабо реагируют на анти-VEGF терапию [95]. В некоторых случаях они наблюдаются в зонах локального утолщения хориоидеи, особенно при перипапиллярном пахихориоидном синдроме [96].

Наследственные дистрофии сетчатки

ММЭ также встречается при ряде наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки, включая синдром расширенного S-конуса, вителлиформную макулопатию Беста, хориоидеремию и пигментный ретинит. При последнем сообщалось, что до 30 % кистозных изменений не сопровождаются экссудацией по данным флюоресцеиновой ангиографии, что указывает на преимущественно дегенеративную природу этих полостей [97].

Таким образом, микроцистозные изменения макулы не являются специфичными для воспалительных или нейродегенеративных заболеваний. Они могут формироваться при сосудистых, идиопатических и наследственных патологиях, отражая либо глиальную дисфункцию, либо структурное истощение сетчатки. Учитывая это, необходима дифференцированная оценка патогенеза и клинического значения ММО в каждом конкретном контексте.

Таблица 4. Микроцистозные изменения макулы при заболеваниях макулы и ретинопатиях

Заболевание	Тип изменений	Характеристика и патогенез	Источники
Возрастная макулярная дегенерация	Псевдокисты, НРК, СТГ	Дегенеративные невазогенные изменения, не сопровождаются экссудацией, связаны с нарушением функции RPE и клеток Мюллера. Отличаются от ММО локализацией и стабильностью.	[8, 82–87]
Диабетическая ретинопатия	ПМК, утолщение INL	Ранняя глиальная дисфункция, изменения без экссудации, чаще в носовом и височном квадрантах. Предшествуют классическому ДМО.	[1, 88, 89]
Окклюзия вен сетчатки	ММО	Часто сочетаются с глаукомой, ассоциированы с неблагоприятным прогнозом. Устойчивы к терапии при сопутствующей глаукоме.	[90, 91]
Макулярная телеангиэктазия 2-го типа	Кистозные изменения	Ранняя утрата клеток Мюллера, дегенеративный механизм, отсутствие ответа на анти-VEGF, возможное развитие вторичных макулярных отверстий.	[92–94]
Центральная серозная хориоретинопатия	Дегенеративные кисты	В хронической форме, без экссудации, в наружных слоях сетчатки, часто при пахихориоидных изменениях.	[95, 96]
Наследственные дистрофии сетчатки	Цистоидные изменения	Наблюдаются при различных наследственных патологиях, преимущественно дегенеративной природы, до 30 % без экссудации.	[97]

Примечание: ММО – микроцистозные макулярные изменения; ПМК – псевдомикрокистозные изменения; INL – внутренний ядерный слой; ONL – наружный ядерный слой; OPL – наружный плексиформный слой; RPE– пигментный эпителий сетчатки; НРК – наружные ретинальные канальцы; СТГ – субретинальная транзиторная гипорефлексия; ФА – флуоресцеиновая ангиография; ДМО – диабетический макулярный отёк; ОВС – окклюзия вен сетчатки; VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста.

 

Обсуждение

ММО представляет собой фенотипически узнаваемое, но патогенетически гетерогенное состояние, встречающееся при множестве офтальмологических и системных заболеваний. Современные данные свидетельствуют о том, что формирование ММО является результатом взаимодействия нескольких патофизиологических механизмов, включая нейродегенерацию, глиальную дисфункцию и нарушение водного гомеостаза. Хотя наиболее часто ММО ассоциируется с хроническими заболеваниями зрительного нерва, его наличие также документировано при ВМД, ДР и ОВС.

Ретроградная транссинаптическая дегенерация традиционно рассматривается как центральный патогенетический механизм, особенно при нейродегенеративных заболеваниях зрительного тракта. Однако растущее число данных подчёркивает ключевую роль дисфункции клеток Мюллера, глиальных элементов сетчатки, ответственных за водно-ионный баланс и структурную поддержку внутренней сетчатки [98, 99].

В частности, в последние годы привлекает внимание участие каналов AQP4, экспрессируемых клетками Мюллера. Их функциональная несостоятельность, опосредованная аутоантителами при нейромиелите зрительного нерва, приводит к нарушению трансклеточного транспорта воды и формированию ММО. Вместе с тем имеются данные, указывающие на более универсальную роль AQP4 в развитии ММО, в том числе при РС. Взаимодействие AQP4 с калиевыми каналами Kir4.1, также экспрессируемыми в клетках Мюллера, обеспечивает осмотическое равновесие в сетчатке. Нарушение совместной регуляции этих каналов ведёт к снижению резорбции жидкости и формированию внутрисетчаточных кист [1, 16].

Дополнительную роль в нарушении функции клеток Мюллера может играть механическое повреждение, особенно при ЭРМ. Исследования показали, что отслаивание ILM, нередко выполняемое при хирургии ЭРМ, может усугублять повреждение глиальных клеток, приводя к повышенной частоте послеоперационного ММЭ [77]. Таким образом, объединяющим звеном для множества различных заболеваний является нарушение функциональной или структурной целостности клеток Мюллера, что приводит к дисрегуляции AQP4 и гомеостаза жидкости.

Отдельного внимания заслуживает топография микроцистозных изменений. Во многих случаях они преимущественно локализуются в носовых и височных квадрантах перимакулярной области. Такая избирательность может быть обусловлена анатомическими особенностями сосудистого русла хориоидеи — в частности, зонами водораздела между бассейнами задних цилиарных артерий, находящимися между центральной ямкой и диском зрительного нерва. Эти зоны могут быть более уязвимыми к гипоксическим и ишемическим воздействиям [100].

Интересным наблюдением является регистрация гиперрефлексивных включений в макулярной зоне у пациентов с ВМД и ДР, которые могут представлять собой активированные клетки микроглии. Это указывает на возможное участие воспалительных каскадов на ранних стадиях дегенеративных и сосудистых заболеваний сетчатки, предрасполагающее к развитию ММО [101].

Несмотря на чётко определённые морфологические характеристики, клиническое значение ММО остаётся предметом дискуссий. Оно не всегда сопровождается нарушением остроты зрения, особенно на ранних стадиях. Однако у пациентов с рассеянным склерозом и ВМД наличие ММО было связано с ухудшением функциональных показателей и снижением чувствительности сетчатки [3, 18, 49]. В то же время при миелите такие связи прослеживаются менее чётко, а выраженность ММО не коррелирует с общим уровнем неврологической инвалидизации.

Таким образом, ММО следует рассматривать не как самостоятельную нозологическую единицу, а как морфологический маркер дестабилизации нейроглиального баланса в макулярной зоне. Его выявление может служить «тревожным сигналом» как для офтальмологов, так и для неврологов, указывая на необходимость более глубокого структурного и системного обследования пациента.

Заключение

 ММО представляет собой сложное и мультифакторное явление, формирующееся на пересечении нейродегенеративных, глиальных, сосудистых и механических механизмов. Хотя наиболее обоснованным патогенетическим объяснением остаётся концепция ретроградной транссинаптической дегенерации, всё возрастающее количество клинических наблюдений подчёркивает важность участия клеток Мюллера и их каналов AQP4 в поддержании водного гомеостаза сетчатки. Нарушение этих механизмов — вне зависимости от этиологии — ведёт к формированию характерных микроцистоидных изменений, регистрируемых при множестве офтальмологических и системных заболеваний.

Современные технологии визуализации, включая спектральную ОКТ, инфракрасное сканирование, ОКТ-ангиографию и адаптивную оптику, позволяют не только точно визуализировать ММО, но и прослеживать его морфологическую эволюцию, степень выраженности и корреляции с функциональными нарушениями. Интеграция этих данных в мультимодальный диагностический подход усиливается за счёт применения методов искусственного интеллекта, открывая возможности для раннего выявления, прогностической стратификации и мониторинга течения заболеваний.

Тем не менее, остаются нерешёнными ключевые вопросы, касающиеся истинной структуры ММО, его прогностической ценности и потенциальных терапевтических подходов. Особое внимание требует дифференциация ММО от других интраретинальных кистозных изменений, особенно при ВМД и диабетической ретинопатии. Выявление микроцистозных изменений должно рассматриваться как важный офтальмологический маркёр, потенциально указывающий на наличие или прогрессирование системного или неврологического заболевания, особенно в случаях без очевидной сосудистой или воспалительной причины.

В свете накопленных данных и стремительного развития визуализирующих и аналитических технологий, ММО всё чаще рассматривается не как изолированное офтальмологическое состояние, а как интегральный компонент нейроретинальной патологии. Дальнейшие междисциплинарные исследования необходимы для стандартизации подходов к его диагностике, оценки его значения в клинической практике и разработки целевых стратегий вмешательства.

About the authors

Elizavet A. Danilova

Author for correspondence.
Email: neurosurg@bk.ru
ORCID iD: 0009-0002-4206-032X
Russian Federation

Ilona V. Plokhih

Email: ilona-kirsanova@list.ru
ORCID iD: 0009-0003-3339-2290

Liana M. Dzhanbekova

Email: mm.mumakova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-7785-3602

Arkadiy E. Tyan

Email: arkashatyan@icloud.com
ORCID iD: 0009-0005-9749-6536

Guzel I. Nafikova

Email: gzzz1470@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-1393-0266

Guzel I. Antipina

Email: g-gabbasova@bk.ru
ORCID iD: 0009-0006-6223-2175

Alina I. Bikbulatova

Email: Alina.haibullina1997@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-1857-8831

Yulia A. Rybina

Email: rubina.kosroma@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1672-9212

Muslim S. Khulagov

Email: mxulagov@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-0835-7941

Malika I. Batdyeva

Email: malika011112@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-5432-6418

Kamilla M. Gaifullina

Email: maramnasyrova003@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-7784-7180

Inna V. Vasilyeva

Email: inna.vasileva.01.01@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-0508-8174

Anastasiya E. Krivosheeva

Email: n.arteva@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-7276-1662

Ilmir A. Usmanov

Email: ilmir.usmanov14@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-5499-0268

References

Supplementary files