PNEUMONITIS AS A COMPLICATION OF IMMUNOTHERAPY OF ONCOLOGICAL DISEASES. DIFFICULTIES IN DIAGNOSIS AND TREATMENT

Full Text

Введение

Пневмонит (pneumonitis, пульмонит) – это воспаление легочной ткани. В случае бактериальной или вирусной причины оно носит название пневмонии. Если этиология неинфекционного характера (например, аллергические агенты, облучение или лекарственные средства), используется термин «пневмонит».

В настоящее время терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) становится все более востребованной. Как и любая терапия, она обладает побочными эффектами. Одним из них является пневмонит. Частота его встречаемости невелика (при монотерапии ингибиторами PD-1 и PD-L1 - 3–5%, при комбинированной терапии - до 10%), но, согласно Американскому торакальному обществу, смертность составляет 35% от общего количества летальных исходов. [1]

Патогенез

Клетки опухоли, по сути своей, чужеродный агент, пусть и возникающий из собственных клеток. [3] Соответственно, иммунная система должна их распознать и уничтожить. Однако опухолевые клетки выработали различные механизмы защиты, чтобы избежать этого. Первый путь – экспрессия на поверхности цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4 (CTLA-4), который приводит к торможению иммунного ответа. [4] Второй путь – продуцирование лигандов белка запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1) PD-L1 и PD-L2, которые связываются с рецепторами PD-1 на Т-клетках, тем самым блокируя их и ограничивая иммунные реакции.

Иммунотерапия направлена на отключение вышеописанных механизмов торможения иммунной системы. Прикрепляясь на раковых клетках или лимфоцитах моноклональные антитела ИКТ блокируют взаимодействие между рецепторами, восстанавливая нормальную иммунную реакцию.

В настоящее время для клинического использования одобрены: ингибиторы PD-1 ниволумаб и пембролизумаб, ингибиторы PD-L1 атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб, антитела к CTLA-4 ипилимумаб.

Патогенез самого пневмонита до конца не изучен. Согласно одной из версий, на наш взгляд наиболее состоятельной, ИКТ участвуют не только в активации иммунного ответа, но и предотвращении его чрезмерной активности по отношению к собственным клеткам. При иммунотерапии происходит отключение данного механизма и развитие аутоиммунных процессов.

Факторы риска

Пневмонит, как осложнение иммунотерапии, развивается относительно редко, а значит, существуют обстоятельства, повышающие эту вероятность. Из различных источников литературы нами были выделены основные факторы риска. Наиболее часто упоминаются хронические заболевания легких у пациентов до лечения, такие как интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), курение, сочетание иммунотерапии и других методов лечения [5], пожилой возраст [6], лучевая терапия в анамнезе. [7]

Существует зависимость и от типа опухоли. [8] Так, при почечно-клеточном раке и немелкоклеточном раке легкого частота пневмонита выше, чем при меланоме (4,4% и 1,4% соответственно).

Имеет значение и сам препарат иммунотерапии. Так, ингибиторы PD-1 имеют более высокую частоту пневмонита по сравнению с ингибиторами PD-L1 и более высокую частоту пневмонита 3 или 4 степени. Частота возникновения пневмонита не является дозозависимой [8], однако отмечается кумулятивный характер, то есть частота выше при длительном лечении.

Клиническая картина

В ходе анализа литературных источников было установлено, что у пневмонита отсутствует характерные клинические симптомы, основными жалобами являются одышка, кашель, лихорадка и боль в груди. Сложность добавляют и ранее существовавшие хронические болезни легких, обострения которых обладают схожей картиной.

Пневмонит определяется по следующим диагностическим параметрам, основанными на критериях, предложенных Сетью клинических исследований идиопатического легочного фиброза [6]: 1) необъяснимое ухудшение одышки в течение последних 30 дней; 2) данные компьютерной томографии с новым двусторонним помутнением по типу «матового стекла» или консолидацией; 3) отсутствие признаков легочной инфекции в результате бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), эндотрахеальной аспирации или посева мокроты, в сочетании с отрицательными анализами крови на другие потенциально инфекционные патогены; 4) отсутствие признаков наличия злокачественных клеток в жидкости БАЛ для исключения лимфангитического распространения рака, 5) исключение левосторонней сердечной недостаточности и других возможных причин острой дыхательной недостаточности; 6) менее 4-недельного интервала между последним введением системной противоопухолевой терапии и появлением клинических и рентгенологических признаков.

Согласно общим критериям токсичности Национального Института Рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ, V5.0) [9] выделяют несколько степеней тяжести пневмонита:

1 степень - бессимптомная, клиника и жалобы пациента отсутствуют, изменения выявляются только на КТ, показано только клиническое и диагностическое наблюдение

• степень – симптомы, незначительно влияющие на качество жизни пациента, требующие ограниченного медицинского вмешательства (медикаментозная терапия)
• степень ‑ выраженные симптомы, ограничивающие повседневные действия пациента, требуется медикаментозная и оксигенотерапия
• степень ‑ опасная для жизни дыхательная недостаточность, показано срочное медицинское вмешательство (например, трахеотомия или интубация)
• степень – выраженная дыхательная недостаточность, смерть.

Диагностика

Исследование функции легких является одним из ранних и чувствительных признаков пневмонита: относительное снижение функциональной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на ≥ 10% от исходного уровня, снижение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) <60% от должного, тест с 6-минутной ходьбой – снижение пройденного расстояния до <300 м и десатурация ниже 85% к концу теста.

Бронхоскопия с БАЛ выполняется на ранних этапах обследования, чтобы исключить альтернативные диагнозы, такие как пневмония [4], содержание лимфоцитов более 60% может указывать на пневмонит.

Компьютерная томография высокого разрешения – «золотой стандарт» выявления пневмонита, оценки прогрессирования или разрешения. Как следует из вышеуказанной классификации NCI СТСАЕ, V5.0, на 1 стадии заболевания рентгенологические изменения предшествуют появлению жалоб пациентов. Поэтому важно разобраться, как выглядят изменения на КТ.

К сожалению, специфичных рентгенологических признаков пневмонита нет. Суммируя данные изученных нами источников, мы определили основные наиболее часто встречающиеся паттерны, которые были классифицированы в соответствии с международной мультидисциплинарной классификацией интерстициальных пневмоний ATS/ERS [2]:

• паттерн криптогенной организующей пневмонии (КОП), [4] визуализируется как очаговая консолидация с субплевральным и/или перибронхиальным распределением и воздушными бронхограммами. Специфическим считается обратный признак ореола (симптом атолла) – участки помутнения по типу «матового стекла» в центре и консолидацией по периферии (рис.1);

Рисунок 1. Паттерн криптогенной организующей пневмонии. До и после иммунотерапии. Pattern of cryptogenic organizing pneumonia. Before and after immunotherapy.

• паттерн неспецифической интерстициальной пневмонии (НСИП), [10] визуализируется как сливающиеся двусторонние помутнения по типу «матового» стекла и ретикулярные изменения преимущественно в периферических и нижних отделах легких нижних долей, с выраженными тракционными бронхоэктазами и потерей объема нижней доли. Отмечается перибронховаскулярное распределение с субплевральным сохранением нормальной легочной ткани (рис. 2);

Рисунок 2. Паттерн неспецифической интерстициальной пневмонии. До и после иммунотерапии. Pattern of non-specific interstitial pneumonia. Before and after immunotherapy.

• паттерн гиперчувствительного пневмонита (HP), [11] визуализируется как диффузно распространенное уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» с центрилобулярными узелками с «воздушными ловушками» на выдохе (рис. 3);

Рисунок 3. Паттерн гиперчувствительного пневмонита. До и после иммунотерапии. Pattern of hypersensitivity pneumonitis. Before and after immunotherapy.

• паттерн острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), [10] визуализируется как диффузное или мультифокальное повышение плотности легочной ткани по типу «матового стекла» и консолидации, преимущественно с переднезадним градиентом распределения, а также снижение объема легких, дилатация бронхов и тракционные бронхоэктазы (рис. 4).

Рисунок 4. Паттерн острого респираторного дистресс-синдрома. До и после иммунотерапии.  Pattern of acute respiratory distress syndrome. Before and after immunotherapy.

Особую сложность представляет диагностика пневмонита у пациентов с лучевой терапией органов грудной клетки в анамнезе, поскольку у них возникает другая разновидность пневмонита – лучевой. Рентгенологические признаки лучевого пневмонита: очаговая консолидация легочной ткани примерно в области поля высокой дозы облучения, чаще бывает односторонней, поражает меньше долей легкого и имеет острую границу, не соответствующую нормальной анатомии доли. В то время как лекарственно-индуцированный пневмонит имеет тенденцию быть двусторонним, поражать больше долей и реже иметь острую границу. [7]

Учитывая сложности диагностики и оценки пневмонита, связанного с иммунотерапией, возникает необходимость поиска новых подходов к анализу КТ-изображений. Нами были найдены данные о работах с использованием программ искусственного интеллекта (ИИ). Во время эпидемии пневмонии коронавирусной инфекции (COVID-19) разработчики обучали ИИ распознаванию и оценке характерных изменений легочной ткани. Учитывая, что в основе рентгенологической картины COVID-19 лежат интерстициальные изменения, то становится возможным и распознавание пневмонита. [12] Особую ценность использования ИИ представляет количественная оценка объема пораженной легочной ткани, что позволяет отслеживать динамику заболевания. На наш взгляд, исследования в данном направлении представляют значительный интерес.

Лечение

Тактика лечения пневмонита во многих источниках носит общий характер. Мы объединили данные из отечественных и зарубежных источников и систематизировали в зависимости от степени тяжести.

При 1 степени лечение не показано, и иммунотерапия может продолжаться непрерывно. Рекомендовано регулярное наблюдение с повторными КТ грудной клетки и исследованиями функции легких через 3–4 недели. Если развиваются симптомы или рентгенологические изменения, которые предвещают прогрессирование заболевания, тактика лечения меняется и будет соответствовать пневмониту более высокой стадии.

При 2 степени рекомендуется воздержание от иммунотерапии и начать прием пероральных ГКС. В настоящее время нет рандомизированных клинических исследований, в которых были бы показаны однозначные подходы к дозам системных ГКС и длительность их приема. Так в небольшом количестве опубликованных статей [13] фигурируют дозы ГКС 1-2 мг на кг массы тела, длительность терапии 6-8 недель, максимально до 12 недель. В отечественных руководствах рекомендуется преднизолон в дозировке 1—2 мг/кг/сут или метилпреднизолоном в дозе 0,5—1 мг/кг/сут перорально. [14] Лечение продолжается в течение 4-6 недель. Пациенты, как правило, наблюдаются амбулаторно с оценкой динамики клинической картины в течение 48 ч после начала стероидной терапии и 1-2 раза в неделю после этого. Прием ГКС следует продолжать в начальной дозе пока симптомы не вернутся к степени 1 или к исходному уровню, после чего дозировка медленно снижаются в течение 6-недельного периода.

Пневмонит 3 и 4 степени – требуется госпитализация и немедленное прекращение иммунотерапии. Перед началом терапии следует выполнить бронхоскопию и анализ БАЛ для исключения инфекционной этиологии поражения. Большинство торакальных сообществ рекомендуют внутривенное введение метилпреднизолона или его эквивалента в высоких дозах (метилпреднизолон от 1 мг/кг/сутки до 2—4 мг/кг/сут). [15] Оксигенотерапия при снижении сатурации до 88%.

Стоит особо отметить, что при терапии ГКС после достижения клинического улучшения доза должна медленно снижаться в течение, по крайней мере, 6 недель. В случае быстрого снижения дозы возникает рикошетный пневмонит, течение которого может быть более тяжелым, чем при первоначальном проявлении.

Особую сложность в лечении представляет стероид-рефрактерный пневмонит. По данным публикаций он развивается от 20 до 40% больных. [13].

В случае развития рефрактерного пневмонита возможно рассмотреть дополнительную иммуносупрессивную терапию такими ЛС, как микофенолата мофетил, циклофосфамид или инфликсимаб (5 мг/кг однократно). [14] [15] Также предложена внутривенная терапия иммуноглобулином как более безопасная и эффективная, чем терапия инфликсимабом или его комбинацией с иммуноглобулином. [13]

Еще один вариант терапии - ингибитор рецепторов ИЛ-6 тоцилизумаб, который показал хорошую эффективность в одном исследовании. Другие иммуносупрессоры, такие как микофенолата мофетил или циклофосфамид считаются медленно действующими, в этой связи их эффективность сомнительна.

По данным исследований, [5] в ходе лечения улучшение/разрешение пневмонита достигается в 88-90% случаев. Причем при 1-й степени примерно у 100%, 2 степени - 93%, 3-й степени и выше 64%. Такая статистика свидетельствует о важности выявления пневмонита на ранних стадиях. Однако, даже в случае полного излечения осложнения, общая выживаемость пациентов, перенесших пневмонит, ниже, чем у пациентов без него [6].

Повторное применение иммунотерапии после возникновения пневмонита

В некоторых исследованиях было обнаружено, что у пациентов, у которых появились побочные реакции, ответ на лечение был лучше, чем у пациентов без осложнений. Так, пациенты с пневмонитом достигли более высоких показателей общей частоты ответа, чем те, у кого его не было (37% против 18% соответственно). [16] Таким образом, возобновление иммунотерапии может быть желательным. Однако, общая частота побочных явлений при повторном назначении препарата выше.

 Согласно обществу иммунотерапии рака (Society for Immunotherapy of Cancer), [17] повторный прием препарата возможен у пациентов с пневмонитом 2 степени, который полностью излечен, а также у отдельных пациентов с пневмонитом 3 степени, который полностью купировался и у которых преимущества иммунотерапии перевешивают риск рецидива осложнений. Пациенты с пневмонитом 4 степени не должны проходить повторную иммунотерапию. В отечественных рекомендациях [14] при 1 и 2 степени возобновление терапии возможно, при 3 и 4 – постоянная отмена терапии. 

Заключение

В ходе обзора статей и рекомендаций нами были сгруппированы данные по лечению пневмонита в зависимости от стадии, рассмотрены редко применяемые лекарственные средства. После анализа большого количества литературы, были выявлены сложности диагностики пневмонита. Одним из новых методов и, на наш взгляд, очень перспективным является использование искусственного интеллекта для анализа КТ-исследований. Особую ценность представляет возможность количественной оценки пораженной легочной ткани для более точного отслеживания динамики заболевания. Хотя пневмонит и является потенциально смертельным заболеванием, выявленный на ранних стадиях и при соответствующей терапии, он хорошо поддается лечению, что способствует выживаемости онкопациентов.

About the authors

Yuliia S. Chizhova

“Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary”

Author for correspondence.
Email: julia.raymond.88@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-0488-6454

radiologist

Russian Federation, 603163 Russia, Nizhny Novgorod, Delovaya St., 11/1

Vasily D. Fedotov

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “PIMU” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Federal
Budgetary Institution of Science "Nizhny Novgorod Research Institute of Hygiene and Occupational Pathology"

Email: basil11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4307-9321

pulmonologist, PhD, Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and General Medical Practice; Senior Researcher of the Clinical Department of the Federal Budgetary Scientific Institution of Nizhny Novgorod Institute of the State Enterprise of Rospotrebnadzor, Chief Pulmonologist of the Ministry of Health of the Nizhny Novgorod Region

Russian Federation, 603005 Russia, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky Square, 10/1; 603005 Russia, Nizhny Novgorod, Semashko st., 20

Elena M. Zakharova

“Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary”

Email: zelmich74@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-7032-9382

head of the Department of X-ray Diagnostics, PhD, Chief Specialist in Radiology Diagnostics of Ministry of Health of the Nizhny Novgorod Region 

Russian Federation, 603163 Russia, Nizhny Novgorod, Delovaya St., 11/1

References

Supplementary files