THE PATIENT’S WAY TO DIAGNOSIS: A CLINICAL CASE OF LATE-ONSET POMPE DISEASE IN AN ADULT

Full Text

 

ОБОСНОВАНИЕ

Болезнь Помпе с поздним началом (БППН) – редкое заболевание, которое относится к гликогенозам II типа и является наследственной болезнью накопления с аутосомно-рецессивным характером наследования. Клинические проявления обусловлены накоплением гликогена в лизосомах скелетных мышц, паренхиматозных органов, нервной системы и др. тканей. Накопление гликогена связано с недостаточностью фермента кислой альфа-глюкозидазы (КАГ). Недостаточность фермента развивается в результате мутации гена GAA, локализованного на длинном плече 17-й хромосомы. Распространенность заболевания в разных странах вариативна от 1:40000 до 1:300000 [1, 2, 3]. В России распространённость болезни Помпе неизвестна. На 2024 год в России данный диагноз установлен порядка 100 пациентам [4]. Сложности диагностики связаны в первую очередь с вариативным возрастом дебюта. БППН может стартовать как в детском возрасте (после 1 года), так и в пожилом. Основная проблема диагностики – это неспецифичность клинических проявлений, фенотип больных БППН схож с большим количеством нервно-мышечных заболеваний. Так как БППН относится к группе миопатий, то в клинической картине преобладают мышечная слабость и дыхательные нарушения, которые медленно прогрессируют. В России Болезнь Помпе считается орфанным заболеванием, поэтому осведомленность и настороженность врачей-педиатров и врачей-неврологов остается на низком уровне. Тогда как представление об этом заболевании должны иметь и врачи других специальностей: пульмонологи, ортопеды, ревматологи, терапевты [5]. С учетом того факта, что заболевание курабельное, большинство пациентов проходят очень долгий путь к постановке диагноза и получению патогенетической терапии. Вместе с тем диагностика Болезни Помпе не сложна, основывается на скрининговом исследовании активности КАГ [6], которое дополняется молекулярно-генетическим анализом гена GAA при выявлении снижения активности фермента [7, 8, 9]. Все пациенты с болезнью Помпе должны получать пожизненную патогенетическую ферментозаместительную терапию (ФЗТ). В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 2 препарата: алглюкозидаза альфа (с 2013 г.) и авалглюкозидаза альфа (с 2023г.). Авалглюкозидаза альфа по данным клинических исследований является более эффективным препаратом с лучшим профилем безопасности [10].

 

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

О пациенте

Пациентка Х., 1959 года рождения, работает в офисе. Обратилась в кабинет нервно-мышечных заболеваний Консультативно-диагностического центра Научно-исследовательского института комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний (НИИ КПГПЗ) в марте 2021 года.

Жалобы на слабость в конечностях, на затруднения при любом подъёме (по лестнице, в транспорт, ходьба в гору), тяжело вставать из положения «сидя», «лежа», на изменение походки, периодически судороги в икроножных мышцах, одышка при ходьбе и небольшой физической нагрузке.

Из анамнеза: раннее развитие без особенностей, со школьного возраста отмечает проблемы с физкультурой в школе, было тяжело прыгать, бегать, единственная «тройка» в школьные годы была по физкультуре. Примерно с 2004–2005 гг. (в возрасте примерно 45 лет) стала замечать трудности при подъеме с корточек и на ступени в транспорт, стала прихрамывать, ещё через 3 года присоединилось явное изменение походки. Последний год отмечает одышку. Течение заболевания прогрессирующее. У родственников подобных симптомов не было. С 30 лет периодически проходит лечение у невролога по поводу остеохондроза с кратковременным эффектом.

Инвалид 2 гр. (мастэктомия в 2005 г. по поводу С-r, лучевая и химиотерапия), гипотиреоз с 2006 г., получает эутирокс 100 мкг.

Наличие травм, инфекционных заболеваний отрицает.

 

Физикальная диагностика

Объективно: сознание ясное, поведение адекватное, ориентирована в месте, времени, собственной личности. Телосложение правильное, нормостеник. Рост 172 см, вес 82 кг. Кожные покровы чистые, обычной окраски. Частота дыхания 18 в минуту, хрипов в легких нет. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 75 уд. в мин. АД 120/78 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Функции тазовых органов не нарушены.

Походка по типу Тренделенбурга, встаёт из положения «сидя», «лежа», с корточек с большим трудом, используя приёмы Говерса (слабость аксиальной мускулатуры) (рис. 1).

Черепно-мозговые нервы: глазные щели, зрачки равные, фотореакции сохранены, движения глазных яблок в полном объеме, нистагма нет, поля зрения сохранены, обоняние не нарушено, лицо симметрично, язык прямо, фасцикуляций нет. Фонация сохранена, глоточные рефлексы средней живости.

Сила мимической мускулатуры 5 б., сила в проксимальных отделах рук 4-5 б., в разгибателях предплечий 4 б., в проксимальных отделах ног – 3-4 б., больше снижена сила разгибателей бедер, приводящих мышц бедер, разгибателей голеней. Явных атрофий нет, крыловидных лопаток нет. Тонус в руках и ногах ближе к гипотонии, рефлексы снижены диффузно, патологических знаков нет. Брюшные рефлексы снижены (дряблая передняя брюшная стенка), чувствительных нарушений нет. В позе Ромберга устойчива, координаторные пробы выполняет удовлетворительно.

Характерные жалобы и данные неврологического осмотра позволили заподозрить первично-мышечное заболевание.

 

Предварительный диагноз

Миопатический синдром неясного генеза.

 

Динамика и исходы

Общие анализы крови и мочи без особенностей, отмечается периодическое повышение КФК от 300 до 500-600 Ед/л.

Данные ЭНМГ-исследования, проведенного в день обращения в марте 2021г.: проведение импульса по нервам верхних и нижних конечностей не нарушено. В мышцах верхних и нижних конечностей регистрируется единичная спонтанная активность в проксимальных мышцах, потенциалы двигательных единиц (ПДЕ) в дистальных мышцах не изменены, в проксимальных мышцах рук (в дельтовидной) и ног (четырехглавая, приводящая мышца бедра) ПДЕ с умеренной перестройкой по мышечному типу.

Тогда же была взята кровь для исследования сухого пятна крови: активность альфа-1,4-глюкозидазы – 0,36 мкмоль/л/час (норма>2,32 мкмоль/л/час).

NGS-панель: выявлены патогенные нуклеотидные варианты chr17:78078341T>G и chr17:78078692T>G в гетерозиготном состоянии в гене GAA. Исследование было выполнено в лаборатории молекулярной генетики и медицинской геномики Центра фундаментальных исследований в педиатрии «Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей» г. Москвы. Результаты были получены в мае 2021 г.

Таким образом, характерные жалобы, данные анамнеза и физикального осмотра, а также снижение активности альфа-1,4-глюкозидазы в крови и подтверждение наличия мутаций в гене GAA позволило установить заключительный клинический диагноз «болезнь Помпе с поздним началом».

Дополнительное обследование пациентка прошла в неврологическом отделении Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научный центр неврологии» в июне 2021 года, где были получены следующие результаты:

- Эхокардиография: линейные размеры сердца и гемодинамические параметры на клапанах сердца в пределах возрастной нормы. Локальная и глобальная систолическая функция левого желудочка не нарушена. Диастолическая дисфункция левого желудочка 1 типа (нарушение релаксации). Митральная регургитация 1 степени. Трикуспидальная регургитация 1 степени. Признаков легочной гипертензии не выявлено.

- Оценка функции внешнего дыхания: ЖЕЛ в положении сидя – 2,2 л (64,9% дЖЕЛ).

- МРТ мышц: МРТ-данные соответствуют атрофии мышц бедер с наличием зон отека (2b по классификации Mercury).

 

Прогноз

Пациентке показана ферментозаместительная терапия препаратом альфаглюкозидазы. В течение 2 лет пациентка получала алглюкозидазу альфа, последние 2 года переведена на авалглюкозидазу альфа.

В динамике субъективно пациентка отмечает положительную динамику в виде увеличения толерантности к физической нагрузке, уменьшения одышки.

По дополнительным обследованиям в динамике отмечено некоторое увеличение ЖЕЛ до 75,3% дЖЕЛ, по эхокардиографии – увеличение трикуспидальной недостаточности до 2 степени.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Выявленный у пациентки при физикальном обследовании синдром мышечный слабости необходимо было дифференцировать с рядом заболеваний, но в первую очередь нужно было определить уровень поражения: миогенный, неврогенный, синаптический, центральный. Учитывая, что пирамидный синдром (повышение рефлексов, патологические рефлексы) у пациентки отсутствовал, то центральный уровень поражения нервной-мышечной системы был сразу отвергнут. Для синаптического поражения характерен симптом патологической мышечной утомляемости, что пациентка также не демонстрировала. Отсутствие нарушений чувствительности ставило под сомнение неврогенный уровень, однако поражение мотонейрона, а также моторные невропатии протекают без нарушений чувствительности. Поэтому разграничить неврогенный и миогенный уровни помогает электронейромиография (с оговоркой, что исследованы клинически слабые мышцы). Электронейромиография при миогенном поражении имеет ряд ограничений, связанных с мозаичным поражением мышц при различных миопатиях, атрофией отдельных мышечных волокон даже в пределах одной мышцы [11, 12], поэтому ПДЕ из клинически сильной мышцы могут иметь нормальный паттерн, иногда даже неврогенный, что может сбить с правильного пути диагноста. Распределение мышечной слабости при БППН имеет определённый паттерн, особенностью которого является преимущественное поражение аксиальной мускулатуры, проксимальных мышц плечевого и тазового поясов, причём тазовый поражается в большей степени [11]. В данном клиническом случае обследованы слабые мышцы (приводящая и четырехглавая мышцы бедра), в которых получена негрубая спонтанная активность и миогенная перестройка ПДЕ (рис. 2).

Спонтанная активность в поражённых мышцах свидетельствует о текущем процессе денервации в результате гибели мышечных волокон, в пользу которой было выявлено и легкое повышение КФК в крови. МРТ мышц подтвердило морфологическую перестройку мышц бедер. Миопатический синдром, выявленный клинически и подтвержденный инструментально, зачастую не получает нозологической идентификации и остаётся синдромальным диагнозом. Распределение мышечной слабости, невысокий уровень КФК, поздний дебют заболевания, прослеженный анамнез слабости со школьных лет с медленным прогрессированием и отсутствием больных родственников позволило заподозрить генетический характер заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования. С учётом курабельности болезни Помпе необходимо было исключить именно это заболевание в первую очередь. В дальнейшем было проведено исследование функции дыхательной системы для оценки степени дыхательной недостаточности. Путь пациентки до получения патогенетической терапии составил около 20 лет. Поздняя диагностика связана с недостаточной насторожённостью и осведомлённостью врачей-неврологов, которые длительно наблюдали пациентку с диагнозом «остеохондроз». Поздний дебют заболевания ассоциирован с более «мягкими» мутациями гена GAA и более медленным прогрессированием [13], что также приводит к затягиванию процесса диагностики.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подтверждение диагноза болезни Помпе с поздним началом осуществляется с помощью лабораторного и генетического исследованиий. «Сухие пятна крови» в генетическую лабораторию может отправить любой врач из любого региона страны. Для того чтобы пациент получил шанс на патогенетическую терапию, необходимо, чтобы врач не только заподозрил у пациента «миопатический синдром», но и был осведомлен о возможности отправки «сухих пятен крови» на анализ.

Недостаточная положительная динамика в состоянии пациентки связана с поздним началом терапии, однако отсутствие субъективного ухудшения симптоматики и даже уменьшение одышки и слабости свидетельствует о стабилизации состояния и необходимости продолжения патогенетической ферментозаместительной терапии в течение всей жизни для увеличения продолжительности периода активной жизни.

 

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

От пациента получено добровольное письменное информированное согласие на публикацию его изображений и медицинских данных (результатов обследований, лечения и наблюдения) в медицинском журнале «Клиническая практика», включая его электронную версию  (дата подписания 12.04.2025 г.).

Consent for publication. Voluntary written informed consent was obtained from the patient for publication of his images and medical data (results of examinations, treatment and observation) in the medical journal Clinical Practice, including its electronic version (signed on 04/12/2025).

Вклад авторов. А.В. Ямщикова – диагностическая, поисково-аналитическая работа, обсуждение результатов исследования, написание текста статьи; Т.А. Бычковская – диагностическая работа, обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи.

Authors’ contribution. A.V. Yamshchikova – diagnostic, search and analytical work, discussion of research results, writing the article text; T.A. Bychkovskaya – diagnostic work, discussion of research results, editing the article text.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

 

About the authors

Anastasia Yamshchikova

Federal State Budgetary Scientific Institution "Scientific Research Institute of Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases"

Author for correspondence.
Email: anastyam@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6609-8923
SPIN-code: 3616-8976

Candidate of Medical Sciences, Chief Physician of the clinic, Senior Researcher at the Laboratory of Applied Neurophysiology

Russian Federation, 23 Kutuzov Street, 654041 Novokuznetsk, Russia

Tatiana Alexandrovna Bychkovskaya

Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases”

Email: t.bychkovskaya@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-8602-0405
SPIN-code: 4383-3639

врач-невролог консультативно-диагностического центра

Russian Federation, 23 Kutuzov Street, 654041 Novokuznetsk, Russia

References

Supplementary files